Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2018 год
1-4 номера

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2018, №№ 1-4

Подписаться на 2019 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1-4'2018

Роль лимфоцитов при атерогенезе

В.А. Снегова, П.В. Пигаревский

Представлен анализ современного состояния проблемы роли различных клеточных субпопуляций лимфоцитов в инициировании и развитии атеросклеротического процесса у человека и экспериментальных животных. В историческом аспекте показана эволюция взглядов в отношении как содержания, так и функциональной активности лимфоцитов при формировании атеросклеротических поражений. В настоящее время установлено, что Т-лимфоциты, CD4+-клетки и Th17 клетки оказывают решающее действие на развитие иммуновоспалительных реакций в сосудистой стенке при формировании атеросклеротических поражений. Выявлен цитокиновый профиль, способный управлять этими иммуновоспалительными реакциями. Баланс Th1/Th2 лимфоцитов лежит в основе как про-, так и антиатерогенного действия этих клеток. Наряду с Т-лимфоцитами, обладающими провоспалительным и проатерогенным действиями, обнаружена особая субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов — Treg клеток с выраженными противовоспалительными свойствами. Они регулируют Т-клеточный гомеостаз, предотвращают развитие атеросклероза, аутоиммунных заболеваний и реакций гиперчувствительности. (Цитокины и воспаление. 2018. Т. 17. № 1–4. С. 26–30.)

Ключевые слова: атерогенез, субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, атеросклеротические поражения различной степени зрелости.

Впервые в 1913 г. Аничков Н.Н. описал клетки овоидной формы, предположительно лимфоциты, присутствующие обычно в поверхностных отделах липидных пятен сосудистой стенки человека [2]. Дальнейшие морфологические исследования человеческих атеросклеротических бляшек продемонстрировали, что они состоят из нескольких типов клеток. Большинство этих клеток содержали миофибриллы, что указывало на их гладкомышечное происхождение. Другие клетки имели сходство с макрофагами, и, как предполагали, происходили из моноцитов. Пигаревский П.В. впервые провел подробный анализ лимфоидной клеточной популяции в стенке аорты и коронарных артерий на разных стадиях атерогенеза у человека [3]. Было показано, что в интиме липидно-фиброзных бляшек резко возрастает содержание малых лимфоцитов, в то время как незрелые и зрелые плазматические клетки практически отсутствовали. Однако на основании результатов этих исследований было достаточно трудно определить относительный вклад различных клеточных типов в развитии атеросклеротической бляшки и, как следствие, самого атеросклероза. Но в 1986 г. Jonasson L. и др. при помощи иммуногистохимического метода и моноклональных антител удалось идентифицировать различные типы мононуклеарных клеток, входящих в состав атеросклеротического поражения [24]. Авторы выделили в атеросклеротической бляшке 4 отдела: нормальные участки интимы, примыкающие к атеросклеротической бляшке; места перехода нормальной интимы в фиброзную покрышку — «плечи» бляшки; центральную часть покрышки над атероматозным ядром; область атероматозного ядра.

Было показано, что плотность клеток заметно отличалась между регионами атеросклеротической бляшки. Клетки, экспрессирующие Leu-M3-антиген макрофага, чаще всего встречались в некротическом ядре атеросклеротической бляшки и составляли две трети от общего числа клеток. Большинство этих клеток окрашивались Oil Red O и содержали в своей цитоплазме липидные вакуоли. Приблизительно одна пятая часть макрофагов (Leu-M3+) была обнаружена в других регионах атеросклеротической бляшки, а в примыкающей к ней интиме количество макрофагов составило 8,6 %. Следует отметить, что в интиме и медии артерий, не пораженных атеросклерозом, макрофаги выявлялись гораздо реже.

Клетки, позитивные по Leu-4 — Т-лимфоциты, — встречались преимущественно в фиброзной покрышке бляшки, где составляли одну пятую часть всех клеток. Также они были обнаружены в некротическом ядре и в примыкающей к бляшке интиме. В непораженных атеросклерозом артериях Т-лимфоциты идентифицированы не были.

Т-лимфоциты подразделялись на Т4+ (хелперные)и Т8+ (супрессорные/цитотоксические) субпопуляции. Оба типа Т-лимфоцитов были выявлены во всех регионах атеросклеротического поражения, но в соединительнотканной покрышке атеросклеротической бляшки их было значительно больше. Естественные киллерные лимфоциты (NK-клетки) и В-лимфоциты в атеросклеротической бляшке были представлены в очень небольшом количестве [24].

Таким образом, данное исследование показало, что различные области атеросклеротической бляшки значительно отличаются по клеточному составу, что послужило важным толчком в дальнейшем изучении патогенеза атеросклероза.

Позднее для выяснения роли иммунокомпетентных клеток при формировании атеросклеротических поражений у человека Kishikava H. и др. проанализировали клеточный состав инфильтратов в нормальной аорте у детей и на различных стадиях атерогенеза: в жировых полосках, фиброзных и атероматозных бляшках [27]. У 9 из них нормальная аорта содержала небольшое количество Т-лимфоцитов, преимущественно локализованных вокруг устий межреберных артерий. В липидных пятнах и в более выраженных поражениях артерий, в зоне покрышки и в «плече» бляшки, клеточные инфильтраты были особенно многочисленны. При этом клетки экспрессировали весь набор провоспалительных цитокинов.

Анализ атеросклеротических поражений аорты у взрослых людей показал, что в зоне начальных поражений, независимо от возраста, Т-лимфоциты преобладают над макрофагами, а в выраженных атеросклеротических поражениях могут составлять около 20 % от общей клеточной популяции [42].

В 1999 г. Wick G. и др. высказали гипотезу о том, что Т-лимфоциты, которые мигрируют из тока крови в интиму через эндотелиальный слой с последующим запуском иммунного ответа, являются ключевыми клеточными формами при развитии атеросклероза [43].

Клетки и молекулы, которые обусловливают развитие как адаптивного иммунитета, который является антиген-специфическим с включением иммунологической памяти, так и врожденного иммунитета, не зависящего от антигена и памяти, присутствуют и проявляются в процессе формирования атеросклеротических поражений артерий [1, 28].

Наблюдение Hansson G.K.и др. показало, что атеросклеротические поражения артерий человека содержат CD3+-клетки, и положило начало исследованию роли Т-лимфоцитов в атеросклерозе [17]. Было показано, что наряду с Т-лимфоцитами в атеросклеротических поражениях также присутствуют В-лимфоциты и плазматические клетки [4, 18].

Т-лимфоциты в атеросклеротических бляшках представлены в основном CD4+-клетками, которые распространены повсеместно, концентрируясь как вокруг атером, так и в основании бляшек, на границе со средней оболочкой [1, 4]. Причем CD4+-тип лимфоцитов был обнаружен в субэндотелиальном слое в самых начальных стадиях атерогенеза, что указывает на их миграцию из тока крови в интиму.

В целом, CD4+-Т-лимфоциты необходимы для запуска иммунного ответа и они могут способствовать прогрессирующему течению атеросклероза. Необходимо отметить, что они разделяются на Th1- и Th2-субпопуляции, которые выполняют различные функции в стенке артерий, в первую очередь в отношении модифицированных липопротеинов низкой плотности (мЛПНП) [5]. Th1-клетки секретируют IFNg, TNFa, IL-2 и включаются в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом; Th2-T-клетки секретируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, стимулируют продукцию В-лимфоцитами антител и обладают антивоспалительным действием. Цитокины, секретируемые этими двумя субпопуляциями CD4+-лимфоцитов, регулируют Th1/Th2 баланс [1].

В атеросклеротическом поражении Th1-клетки превышают по численности Th2-клетки [30, 39]. Секретируемый Th1-клетками IFNg обладает проатерогенными свойствами [30]. Когда экзогенный рекомбинантный IFNg вводили нокаутированным по ApoE (ApoE-/-) мышам в течение 30 дней, исследователи наблюдали 15 % увеличение размера атеросклеротических поражений по сравнению с мышами, которым вводили физиологический раствор [30, 41].

IFNg, продуцируемый дифференциирующимися Th1-клетками, способствует секреции макрофагами цитокинов IL-12 и IL-18, которые ускоряют атеросклеротический процесс [10]. У мышей IL-12-/-/ApoE-/- было выявлено снижение атеросклеротических поражений в аорте на 52 %, а блокада эндогенного IL-12 приводила к значительному сокращению атерогенеза (68 %) по сравнению с контрольными мышами [20].

Роль IL-18 в иммуновоспалительных заболеваниях и в атерогенезе остается пока малоизученной. Однако было показано, что эндогенный ингибитор IL-18 предотвращает развитие липидных полос в грудном отделе аорты у ApoE-нокаутированных мышей и тормозит развитие атеросклеротических бляшек в аортальном синусе. Важно отметить, что белок, связывающий интерлейкин 18, вызывает глубокие изменения в клеточном составе бляшки, приводит к снижению числа макрофагов и Т-лимфоцитов, гибели клеток и к уменьшению содержания липидов, что в конечном итоге способствует стабилизации атеросклеротических поражений. Позднее на IL-18-/-/ApoE-/- мышиной модели было показано, что дефицит IL-18 сокращает размер поражения приблизительно на 35 % и увеличивает количество гладкомышечных клеток [33].

Выяснилось, что Th1-клетки могут вызывать супрессию Т-специфического сигнального каскада, связанного с трансформирующим ростовым фактором бета (TGFb). У ApoE-/- мышей с дефектом рецептора TGFb II типа проявляется активация Th1-ответа, что в итоге приводит к выраженной прогрессии атеросклероза. Выключение фактора транскрипции Th1-клеток T-bet или недостаточность Th1-сигнального цитокина IFNg приводит к уменьшению размера и количества атеросклеротических бляшек у мышей с гиперхолестеринимией [8].

Таким образом, Th1-клеточные цитокины являются провоспалительными и способствуют развитию атеросклеротических поражений.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2019 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2019 Цитокины и Воспаление