Содержание | Следующая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2002, № 4
ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ H. PYLORI-АССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Э.А. Кондрашина, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова, А.Ю. Барановский, А.С. Кондрашин
Обзор посвящен роли цитокинов в патогенезе хронического H. pylori-ассоциированного гастрита и язвенной болезни. Обсуждается участие цитокинов в повреждении и восстановлении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также в кислотопродукции.
Несмотря на появление в последние десятилетия большого количества современных эффективных антисекреторных препаратов и разработку различных схем эрадикации Helicobacter pylori (Нр)1, интерес к проблеме язвенной болезни (ЯБ) не ослабевает. Распространенность этой патологии среди взрослого населения остается довольно высокой и даже в индустриально развитых странах достигает 6-10 %. Так, только в США ежегодно регистрируется примерно 500 000 первичных случаев и около 4 миллионов рецидивов пептических язв [38, 44]. Масштабы заболеваемости в России не уступают показателям в США. По обобщенным данным городского патологоанатомического бюро Санкт-Петербурга за 1993-1997 гг., на 54774 вскрытия выявлено 1092 случая язв желудка (у 2 % умерших) [5]. Внедрение в широкую врачебную практику современных методов диагностики инфекции Нр, адекватное лечение язвенной болезни антибиотиками и другими препаратами, входящими в состав эффективных схем эрадикационной антигеликобактерной терапии, позволили снизить частоту рецидивирования, уменьшить количество осложнений заболевания. Но, к сожалению, в этиологии и патогенезе ЯБ до настоящего времени существует много нерешенных вопросов. Так, до сих пор остается непонятным, почему более чем при 80 % инфицированности населения Нр ЯБ развивается лишь у 10 % пациентов. Не до конца ясно, какие нарушения в иммунной защите макроорганизма в целом и какие дефекты иммунитета слизистых оболочек приводят к персистенции этой инфекции. Не выяснено, каков вклад этих нарушений, в том числе и вызванных самой Нр-инфекцией, в процессы заживления язвенных дефектов.
В последние десятилетия появляется все больше публикаций, посвященных не только участию в патогенезе ЯБ таких хорошо известных "внешних" факторов агрессии, как соляная кислота, пепсин, желчь, но и роли иммунных нарушений. Многие авторы при изучении иммунного статуса пациентов с ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки выявили те или иные отклонения в системе общего и местного иммунитета, особенно выраженные в Т-клеточном звене [3, 8, 12, 14, 15, 17, 19]. Ю.С. Малов и др. [11] считают, что имеется четкая зависимость между полнотой регенерации слизистой оболочки при ЯБ и состоянием иммунной системы, высказываются предположения о способности межэпителиальных Т-лимфоцитов к передаче "регенераторной информации" и синтезу факторов роста [2]. При длительном, часто рецидивирующем, осложненном, торпидном течении заболевания изменения проявляются сильнее, иммунологические сдвиги сохраняются и после рубцевания язвы [3, 11, 14]. При анализе литературы обращает внимание неоднозначность полученных данных.
Я.С. Циммерманом и Е.Н. Михалевой [21] разработана концепция иммуноульцерогенеза, согласно которой патологическое действие Нр на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки возможно только у той части популяции, у которой сформировалась недостаточность защитных, в первую очередь, иммунных механизмов, и только сочетанное влияние Нр и иммунологических нарушений может в определенных условиях вызвать развитие ЯБ. М.В. Неверова [15] считает, что иммунные процессы не являются определяющими в формировании начальных проявлений ЯБ, так как у больных с впервые выявленной ЯБ и очень коротким (длительностью до 1 года) анамнезом отмечается сохранность показателей иммунитета, и лишь по мере хронизации и утяжеления заболевания происходит снижение количества иммунокомпетентных клеток и их активности, происходит дезинтеграция энергообменных процессов в лимфоцитах, нарастает сенсибилизация лимфоцитов к тканям слизистой оболочки.
Цитокины являются неотъемлемыми участниками иммунных реакций. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета и воспаления, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа [6, 7, 18, 72]. К настоящему времени значение цитокинов в процессах ульцерогенеза, повреждения, защиты и репарации слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки остается недостаточно ясным. Установлено, что Нр индуцирует локальный иммунный ответ, который сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов.
Нр обладает относительно низкой иммуногенностью, что обусловливает длительное взаимодействие микроорганизма с иммунной системой слизистых оболочек и персистенцию инфекции. Способность индуцировать воспалительный ответ различна у разных штаммов Нр и во многом определяется их стимулирующим влиянием на выработку эпителиальными клетками различных цитокинов. При инфицировании Нр, как и при любой другой инфекции, первыми включаются в защиту организма факторы неспецифической резистентности - фагоциты и мононуклеарные клетки. Внедрившись в организм, микробы вырабатывают и выделяют вещества, которые распознаются соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов, что приводит к активации этих клеток, их миграции в очаг инфекции, появлению полиморфноядерной инфильтрации слизистой оболочки. К таким биологически активным веществам Нр относят нативную уреазу, субъединицы уреазы, N-формилированные пептиды, порины, липополисахариды, фактор активации тромбоцитов, белковый фактор 10,5 кДа, нейтрофилактивирующий протеин и другие [1, 16, 34].
Кроме этого механизма, Нр стимулирует продукцию желудочным эпителием и активированными макрофагами провоспалительного цитокина - интерлейкина 8 (IL-8). Важную роль в запуске и стимуляции продукции IL-8 играет липополисахарид клеточной стенки Нр [62]. Однако липополисахарид Нр отличается низкой биологической и иммунологической активностью, что, возможно, и является причиной персистирования микроба в организме человека. Сведения о влиянии уреазы Нр на секрецию IL-8 противоречивы. Так, по данным [40], очищенная уреаза Нр дозозависимо стимулировала продукцию IL-8 желудочным эпителием, тогда как в другом аналогичном исследовании [76] не выявлено никакого индуцирующего действия очищенной уреазы на секрецию IL-8. С помощью метода иммунофлюоресценции IL-8 обнаруживали и в нормальной, Нр-негативной, слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [30]. Несмотря на эти разногласия, большинство авторов полагает, что IL-8 играет важную роль в развитии Нр-ассоциированных заболеваний [9, 30, 64]. IL-8 секретируется в базолатеральных отделах эпителия, связывается с гликозаминогликанами тканевого матрикса, результатом чего является создание его биоактивного тканевого градиента, необходимого для клеточного притока [16]. Из цитокинов на синтез IL-8 желудочным эпителием влияют TNFa и IL-1b.
IL-8 стимулирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и последующую их экстравазацию2, усиливая экспрессию нейтрофилами интегринов3 CD11b/CD18, которые связываются с межклеточными адгезивными молекулами (ICAM-1), продуцируемыми эндотелием [16]. IL-8 в 10 раз увеличивает экспрессию на поверхности нейтрофилов адгезивных молекул семейства b2-интегринов и в 200 раз повышает их аффинитет к связываемым лигандам ICAM-1, -2, -3, благодаря чему возрастает адгезивность нейтрофилов и облегчается их миграция в очаг [4]. Активируя нейтрофилы, IL-8 приводит к их дегрануляции, выбросу лизосомальных ферментов, эйкозаноидов (лейкотриенов) и реактивных метаболитов кислорода, которые обладают повреждающим слизистую оболочку действием [37]. Активированные нейтрофилы и сами начинают продуцировать IL-8 [29, 47], усугубляя имеющиеся нарушения.
Большинство исследователей отмечает увеличение экспрессии гена, кодирующего синтез IL-8, усиление продукции и повышение содержания внутриклеточного IL-8-протеина в поверхностном эпителии и lamina propria при инфицировании Нр [27, 30, 36, 46, 50, 51, 71, 82]. По данным [80], секреция IL-8 в супернатантах клеток антральных биоптатов у Нр-положительных пациентов была выше, чем у Нр-негативных, но разница не достигала статистически достоверного уровня. Другие авторы [22, 50] нашли корреляцию между плотностью обсеменения желудка Нр и гистологической активностью антрального гастрита (количеством нейтрофилов и мононуклеарных клеток, инфильтрирующих lamina propria). Y. Yamaoka et al. [84] подтвердили данную связь и отметили, что имеется также ассоциация между уровнем IL-8 и степенью обсемененности Нр тела желудка. Прослеживается взаимосвязь между степенью индукции IL-8 и разновидностью штаммов Нр [82, 84]. Так, при инфицировании штаммами Нр I типа, вырабатывающими СаgА-белок и VacА-цитотоксин, наблюдались достоверно более высокие секреция и экспрессия мРНК IL-8 в эпителии. CаgA(-) штаммы тоже индуцировали выработку IL-8, но в значительно меньших количествах, коррелирующих со степенью воспалительных изменений слизистой оболочки [82]. Эти результаты подтверждают и другие исследования, выявившие наличие более высокой экспрессии гена IL-8 и продукции данного цитокина желудочным эпителием слизистой оболочки антрального отдела у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки по сравнению с аналогичными параметрами пациентов, страдающих только Нр-ассоциированным гастритом [63, 83]. Однако L. Noach et al. [60], исследовавшие продукцию IL-8 клетками антральных биоптатов, и C. Lindholm et al. [51], использовавшие также и иммуногистохимический метод для количественной оценки эпителиальных клеток, имевших специфическое для данного цитокина окрашивание, значимых различий у Нр-инфицированных больных с дуоденальной язвой и без нее не обнаружили.
Учитывая подтвержденную большинством авторов взаимосвязь СаgA(+) штаммов Нр с риском развития ЯБ (особенно дуоденальных язв) и рака желудка [28, 79], можно предположить, что уровень активности данного цитокина может быть одним из факторов, определяющих исход инфицирования. При культивировании G-клеток слизистой оболочки желудка собаки выявлено, что, кроме индуцирования активности и миграции нейтрофилов, IL-8 также стимулирует освобождение G-клетками гастрина, и, следовательно, увеличивает кислотопродукцию, причем этот эффект потенциировался продуктами Нр [25]. При лечении больных только антисекреторными препаратами (омепразолом) концентрация IL-8 в слизистой оболочке повышалась - вне зависимости от плотности обсеменения Нр, усугубляя тяжесть имеющегося Нр-ассоциированного гастрита [88].
После проведения успешной эрадикации Нр, в течение месяца после завершения лечения, у больных отмечается достоверное снижение продукции IL-8 клетками гастродуоденальной слизистой, сопровождающееся редукцией воспалительного клеточного инфильтрата [55], более выраженное у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Неудачная эрадикация Нр сопровождалась достоверно незначимыми изменениями активности и количества нейтрофилов и мононуклеарных клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку. Это также свидетельствует в пользу взаимосвязи продукции IL-8 с Нр-инфекцией и позволяет использовать уровень продукции IL-8 для оценки эффективности эрадикации и прогноза развития рецидивов патологии гастродуоденальной зоны.
Активация микробными биологически активными веществами, проникающими через собственную пластинку слизистой оболочки желудка, макрофагов и моноцитов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками [20]. Они секретируют более 100 типов различных молекул и сами экспрессируют на своей поверхности рецепторы для различных цитокинов [4]. Кроме IL-8, макрофаги и моноциты секретируют и другие медиаторы межклеточных взаимодействий: интерлейкин 1b (IL-1b), фактор некроза опухоли a (TNFa), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон a (IFNa), IL-12, хемоаттрактанты. Макрофагальные белки (MIP-1, MIP-1b), моноцитарный хемотактический белок (MCP) и другие хемоаттрактанты служат для передачи сигнала от макрофагов к другим клеткам иммунной системы, играя важную роль в развитии системного иммунного ответа, воспалительных изменений гастродуоденальной слизистой оболочки и регенерации [1, 20, 64]. Нейтрофилы, пришедшие в места колонизации Нр, также продуцируют TNFa, IL-1b, IL-8, IFNa, увеличивая локальный пул цитокинов в слизистой оболочке и поддерживая тем самым интенсивность клеточного ответа на бактериальную обсемененность [20, 30].
Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!
Содержание | Следующая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2005-2006 годы.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
