Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: cytokines.ru


  


2017 год
3 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

https://pornoseksxxx.com/

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2004, № 3

Подписаться на 2018 год

Заказать эту статью в PDF

Врачу общей практики

Номер 3'2004

МЕХАНИЗМЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ И ВОЗДЕЙСТВИЕ НА НИХ С ПОМОЩЬЮ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ЭНЗИМОВ

М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски

Воспаление относится к древнейшим механизмам защиты. Каскад воспалительной реакции может быть запущен многими стимулами, но в защите организма всегда участвуют пять взаимосвязанных систем: эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, система коагуляции и система комплемента. Эти системы обладают мощным аутоагрессивным потенциалом, поэтому возможно развитие таких ситуаций, когда воспалительный процесс выходит за рамки защитной реакции, и тогда хроническое воспаление или даже начинающееся аутоиммунное заболевание вызывают альтерацию ткани. Цель статьи - показать, как системное назначение протеаз животного и растительного происхождения, широко применяемых при лечении воспалительных заболеваний, может эффективно оптимизировать взаимодействие между названными системами. Рассмотрен непосредственный протеолитический эффект, а также роль комплексов протеаз с a2-макроглобулином в связывании цитокинов. (Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3, № 3. С. 48-53.)

Ключевые слова: воспаление, a2-макроглобулин, цитокины, пероральные энзимы, протеазы.

Воспаление относится к филогенетически старейшим типам защитной реакции организма на различные повреждения и имеет целью устранение причины, локализацию повреждения, удаление поврежденных тканей с последующей регенерацией или восстановлением тканей и восстановлением их функций. Причина, вызывающая воспалительную реакцию, может носить биологический (бактерии, плесени, вирусы, паразиты), физический (излучение, травма), иммунологический (аутоиммунные заболевания), химический или метаболический характер (гипоксия, нарушение метаболизма) [22].

Целью настоящей статьи является обзорный анализ отдельных систем, участвующих в воспалительной реакции организма. Показано, когда и как в регулирование процесса воспаления включаются протеолитические энзимы, содержащиеся в препаратах системной энзимотерапии (СЭТ).

Протеазы животного и растительного происхождения применяют при лечении ряда заболеваний. Кишечно-растворимая форма таблеток рассчитана на доставку энзимов в тонкую кишку, где происходит их всасывание. После всасывания они связываются с белками плазмы, например с ингибитором протеаз a2-макроглобулином (a2-M), что снижает их антигенность, уменьшает скорость распада и выделение с мочой и желчью. В комплексах "протеаза-антипротеаза" энзимы защищены от распознавания иммунной системой и могут быть доставлены в область воспаления. Благодаря этой связи осуществляется также большинство ключевых фармакологических воздействий. Кроме того, экспериментально доказано, что после перорального приема протеаз происходит стимуляция выработки a2-M и изменение его свойств, касающихся, прежде всего, характера его связи с цитокинами [9].

При развитии воспалительной реакции всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляционная система плазмы и система комплемента. Учитывая аутоагрессивный потенциал некоторых медиаторов, продуцируемых упомянутыми системами, необходимо, чтобы воспалительная реакция - как защитная реакция организма - протекала в темпе и объеме, соответствующем степени повреждения.

Важнейшим условием этого является целенаправленное взаимодействие между вышеуказанными системами. Дисрегуляция и делокализация являются решающими факторами развития аутоагрессивного воспаления. Основным средством межклеточных взаимодействий являются цитокины и адгезивные молекулы. Спектр адгезивных молекул на поверхности клетки зависит от того, активирована ли иммунокомпетентная клетка или нет. После активации клетки на ее поверхности начинается экспрессия иных адгезивных молекул, чем в состоянии покоя; благодаря этому активированная клетка способна к новым контактам и может взаимодействовать с другими клеточными системами, что приводит во многих случаях к дальнейшему продуцированию различных типов цитокинов.

Протеазы способны непосредственно активировать некоторые клетки, участвующие в воспалительной реакции. В опытах in vitro в присутствии протеаз уже через 10 мин происходило семикратное увеличение активности макрофагов; активность натуральных киллеров (NK-клеток), которые способны разрушать опухолевые или инфицированные вирусом клетки без предварительной сенсибилизации, повышалась в 13 раз [17, 18]. Desser с сотрудниками [3] в опытах in vitro и ex vivo показала, что у пациентов, получавших per os комбинацию протеаз (препарат Вобэнзим), происходило значительное увеличение продукции мононуклеарами TNFa, IL-1b, IL-6 - цитокинов, участвующих в острой фазе клеточной реакции. Одновременно в гранулоцитах наблюдалась значительная интенсификация "респираторного взрыва" [28]. Такое "стимулирующее" действие протеаз является важным и необходимым в начальных фазах воспалительной реакции.

Процессы активации клеток и усиления продукции цитокинов способствуют защите организма и желательны на начальных фазах воспаления, однако положительная роль этих процессов становится проблематичной в тот момент, когда степень активации перестает быть адекватной и когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический процесс (чрезмерная экспрессия некоторых типов адгезивных молекул наблюдается, например, при иммунопатологических заболеваниях). Примером отрицательного влияния перепроизводства цитокинов является гиперпролиферация фибробластов и последующий фиброз тканей вследствие повышенной концентрации TGFb - это типичный пример перехода воспалительного процесса в хроническое течение [23].

Модуляция протеолитическими энзимами активности a2-M приводит к снижению чрезмерно повышенных уровней TGFb у пациентов с фиброзом [22].

Каскад воспалительных реакций начинается с активации эндотелия (рисунок). Сначала происходит вазоконстрикция, в которой кроме других медиаторов участвует тромбоксан А2, вырабатываемый активированными тромбоцитами. После краткой вазоконстрикции происходит вазодилатация, вызванная в основном NO, который продуцируется эндотелиальной NO-синтазой в ответ на стимуляцию эндотелия воспалительными цитокинами (TNFa , IL-1, IL-6, INFg), фактором, активирующим тромбоциты (PAF) и брадикинином (который одновременно повышает сосудистую проницаемость и, таким образом, участвует в развитии отека).

Растительная протеаза бромелаин снижает концентрацию брадикинина в жидкости волдырей, вызванных экспериментальным путем на предплечье у добровольцев [2]. Бромелаин также снижает отек, вызванный арахидоновой кислотой, вероятнее всего, влияя на ее метаболизм. Поэтому уже на ранней стадии воспалительной реакции мы наблюдаем противоотечное действие трипсина и бромелаина и отечно-протективное действие папаина [5, 19], в то время как химотрипсин способен уменьшить уже более развитый отек.

Стимуляция эндотелиальных клеток вызывает, кроме того, экспрессию фосфолипидов на их поверхности. Отрицательно заряженные мембранные фосфолипиды во взаимодействии с фактором Виллебранда позволяют реализовать адгезию тромбоцитов. На поверхности стимулированных эндотелиальных клеток появляются адгезивные молекулы, которые делают возможной адгезию и последующий переход лейкоцитов в воспалительный очаг. Лейкоциты в физиологических условиях "скользят" по эндотелию; такое движение вызвано слабым взаимодействием между адгезивными молекулами на поверхности эндотелиальной клетки (селектины) и лейкоцита. Благодаря активации эндотелиальных клеток и последующей экспрессии адгезивных молекул другого типа - интегринов [LFA-1 (Lymfocyte Function Antigen), Mac-1 (Integrin 1 на поверхности макрофага), VCAM-1 (Vascullar Cell Adhesion Molecule)] - происходит более прочное прилипание лейкоцитов и их последующее проникновение [опосредованное молекулой PECAM-1 (Platelet Endotelial Adhesion Molecule)] в очаг воспаления. Необходимо отметить, что активация эндотелия и экспрессия указанных адгезивных молекул, вызванная эндотоксинами, гистамином, тромбином, анафилатоксинами, простаноидами или PAF, происходит очень быстро (нарастание от секунд до минут) и продолжается обычно в течение нескольких часов. Напротив, такой же процесс, начатый под влиянием воспалительных цитокинов, происходит более медленно, так как речь идет о процессе, зависимом от синтеза белков, однако эффект такой активации продолжается до нескольких дней [10, 22].

Протеазы способны непосредственно регулировать адгезивные молекулы - эксперименты in vitro доказали чувствительность к протеазам известных молекул CD44, CD45, CD4, CD80, CD62L и других [7]. Эта способность протеаз в значительной степени реализуется уже при адгезии лейкоцитов к эндотелию и их последующем проникновении в очаг воспаления. Кроме того, селективным отщеплением молекул CD4, CD44 и B7-1 (костимулирующих молекул) на поверхности Т-лимфоцитов можно снизить порог активации этих клеток, что и было показано в эксперименте, проведенном на модели аллергического воспаления у животных (аллергического энцефаломиелита), опосредованного Т-клетками: назначение Флогэнзима (трипсин, бромелаин, рутин) предотвращало возникновение болезни [26].

Повышение проницаемости эндотелия, вызванное его активацией, делает доступным субэндотелиально расположенный тканевый фактор (TF), который в комплексе с отрицательно заряженными фосфолипидами активирует плазматический фактор VII и через него фактор Х (фактор Стюарта), что ведет к включению коагуляционной системы плазмы PCS (Plasmatic Coagulation System). Если эндотелий активирован воспалительными цитокинами (TNFa, IL-1b), то происходит экспрессия тканевого фактора прямо на поверхности эндотелия, что драматически продлевает быструю тромбогенную реакцию эндотелия. Альтернативный путь развития активации PCS (контактная активация) включает переход прекалликреина в калликреин, который отщепляет от кининогенов вазоактивный пептид брадикинин. Ключевым элементом PCS является тромбин, который переводит растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин. Фибрин вместе с активированными тромбоцитами образует микротромбы. Тромбы в физиологических условиях в определенной степени лизируются плазмином, активированным в основном тканевым активатором плазминогена tPA (Tissue Plasminogen Activator), выделяющимся из стимулированных эндотелиальных клеток.

С точки зрения иммуномодулирующего влияния энзимов уже в этот момент имеет важное значение повышение под влиянием протеаз клиренса воспалительных цитокинов, за счет их связывания с естественными антипротеазами, прежде всего с a2-М. После присоединения протеазы a2-M "активируется", т. е. переходит из так называемой "медленной" формы в "быструю". Обе формы связывают цитокины, но с разной спецификой: нативный свободный a2-M связывает, в основном, IL-6, PDGF и NGF; a2-M, активированный протеиназой, - в основном, IL-1, TGFa и TGFb [15]. a2-M может также "активироваться" в результате связывания с такими эндогенными протеазами, как плазмин, в результате чего существенно возрастает его специфическое сродство к важнейшему воспалительному цитокину TNFa [27]. Учитывая стимулирующее воздействие экзогенных протеаз на уровень плазмина в крови (см. далее), этот механизм может вносить свой вклад в общую "активацию" a2-M препаратами СЭТ.

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2018 Цитокины и Воспаление