Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: cytokines.ru


  


2017 год
3 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

https://pornoseksxxx.com/

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2005, № 3

Подписаться на 2018 год

Заказать эту статью в PDF

Лекции

Номер 3'2005

ПЕРСПЕКТИВЫ ИММУНОТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И СПИДА, АНТИ-ВИЧ/СПИД-ВАКЦИНЫ И МИКРОБИЦИДЫ

И.Г. Сидорович, И.А. Николаева, Г.О. Гудима, А.Ф. Шевалье, Э.В. Карамов, С.В. Коробова, Р.М. Хаитов

Иммунотерапия ВИЧ-инфекции и СПИДа более 20 лет привлекает внимание исследователей. Рассматривались и были опробованы различные подходы. В целом подходы к иммунотерапии при ВИЧ-инфекции можно разделить на две категории: 1) когда цель - восстановление общей иммунореактивности хозяина; 2) когда вмешательство направлено на усиление ВИЧ-специфического иммунного ответа. Второй подход основан на том, что контроль репликации вируса иммунным ответом хозяина играет основную роль в течении вызванного ВИЧ заболевания, а усиление вирус-специфического иммунного ответа полезно для хозяина. Предполагается, что благодаря усилению "правильного" иммунного ответа на ВИЧ можно продлить период клинической латентности.

ВИЧ-инфекция вызывает иммунный ответ в форме антител, в том числе нейтрализующих, антителозависимой клеточной цитотоксичности и ВИЧ-специфических цитотоксических лимфоцитов (CTL). Эти типы ответа появляются на ранней фазе ВИЧ-инфекции и существуют в той или иной степени в течение всей жизни ВИЧ-инфицированного человека. Хотя возможность усиления ВИЧ-специфического иммунного ответа кажется привлекательной, ее воплощение в жизнь осложняется тем, что компоненты действенной иммунной защиты в случае ВИЧ-инфекции/СПИДа пока не определены. Специфическая иммунотерапия ВИЧ-инфекции может осуществляться (и действительно проводилась) различными методами. Среди них - пассивная иммунотерапия с использованием ВИЧ-специфических антител и экспансия ex vivo CD8+-эффекторов. Однако наибольшее внимание исследователей привлекает концепция терапевтической вакцинации. Эту идею стали активно разрабатывать в связи с появлением и применением в практике высокоактивной антиретровирусной лекарственной терапии (Highly active antiretroviral therapy - HAART).

Пассивная иммунотерапия с использованием ВИЧ-1-специфического иммуноглобулина

Нейтрализующие антитела появляются на ранней стадии ВИЧ-инфекции и присутствуют вплоть до поздних стадий заболевания. Выявление нейтрализующих антител в ходе первичной инфекции, во время быстрого падения виремии привело к предположению, что нейтрализующие антитела могут быть важным фактором контроля репликации ВИЧ in vivo. Испытания специфической пассивной иммунотерапии с применением иммуноглобулинов ведутся с 1988 г. Проведены клинические испытания, в которых использовали либо пул иммуноглобулинов из сывороток ВИЧ-инфицированных, либо моноклональные антитела, нейтрализующие ВИЧ-1 in vitro. Испытания с пулом иммуноглобулинов показали безопасность этого подхода, но не выявили четкой клинической или вирусологической эффективности. Снижение количества антигена р24 в сыворотке было, вероятно, простым следствием образования комплекса антиген-антитело при вливании плазмы или сыворотки с избытком антител к р24. В 1991-1992 гг. проводились испытания пассивной иммунотерапии с применением моноклональных антител против оболочки ВИЧ. Используемый материал представляет собой хорошо охарактеризованный гомогенный продукт. Потенциальный недостаток состоит в том, что при использовании моноклональных антител вирусу легче избежать их действия, чем в случае применения поликлональных антител. Следует также отметить, что вместе с антителами происходит перенос ВИЧ. В последнее время интерес к этому подходу возобновился в связи с получением моноклональных антител, способных нейтрализовать широкий спектр первичных изолятов ВИЧ. Такие исследования проводит А. Тркола из Цюрихского университетского госпиталя. Пациенты, получающие HAART, получают также смесь моноклональных антител 2F5, 2G12 и 4F10, затем применение HAART прекращается и проводится мониторинг вирусной нагрузки и уровня CD4+. Цель этих исследований состоит в улучшении клинического состояния пациентов, а также в оценке роли гуморального иммунитета в развитии заболевания.

Экспансия эффекторных клеток ex vivo. Сильный иммунный ответ в форме вирус-специфических CTL, наблюдаемый при ВИЧ-инфекции, послужил основанием для разработки терапии, направленной на усиление этой активности in vivo. Первый вариант такого подхода состоит в выделении и селективной экспансии ex vivo клеток СD8 любой специфичности. Такая терапия достаточно хорошо переносилась. Было показано, что возвращенные клетки поступают в легкие, печень, костный мозг и селезенку. Неселективный характер этого подхода в отношении специфичности возвращаемых клеток может теоретически дать то преимущество, что эффекторные клетки могут оказаться направлены против нескольких оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне иммунодефицита, связанного с ВИЧ-1. Ранее сообщалось о регрессии саркомы Капоши у двух пациентов в результате такого лечения. Второй вариант предполагает избирательную экспансию ВИЧ-1-специфических CD8+-Т-клеток ex vivo. Этот подход также был экспериментально проверен. Одному пациенту в NIH была проведена реинфузия аутологичных nef-специфических CTL, размноженных ex vivo. Трафик клеток был тем же, что и при размножении неселективных CD8+-Т-клеток, сообщалось и о снижении виремии (правда, преходящем). Были, однако, и обескураживающие (хотя и ожидаемые) результаты. Сообщалось о случае, когда после реинфузии размноженных ex vivo CTL у пациента наступило резкое ухудшение состояния с гибелью CD4+-Т-клеток, после чего испытания были прекращены.

Итак, развитие подхода, связанного с экспансией CD8+-Т-клеток ex vivo, наталкивается на ряд ограничений. Во-первых, существует опасность массовой гибели Т-хелперов, во-вторых, следует найти способ размножить эффекторы до такого же порядка величины, который существовал у пациента до реинфузии, в-третьих, стоимость терапии весьма высока. Этот подход уступает место разработке терапевтических вакцин, стимулирующих специфический CTL-ответ.

Почему при ВИЧ-инфекции нужна иммунотерапия, и, в частности, терапевтическая вакцинация?

Во-первых, противовирусные препараты не могут удалить вирус из организма, поэтому требуется пожизненная терапия. Со временем отбираются резистентные формы вируса. Препараты весьма токсичны, поэтому следует использовать любую возможность перерыва в лечении.

Во-вторых, налицо иммунный контроль ВИЧ-инфекции. В динамике это выглядит так: примерно через две недели после заражения происходит всплеск размножения вируса, острая фаза инфекции регистрируется по клинической картине (сыпь, лихорадка, симптомы, напоминающие ОРЗ) и снижению количества CD4+-Т-лимфоцитов. Лабораторные методы позволяют обнаружить в крови вирус (антиген р24, регистрируемый в ИФА, и вирусный геном в форме РНК, определяемый с помощью обратной транскрипции с последующей ПЦР). Однако вскоре иммунный ответ в значительной мере подавляет репликацию ВИЧ, концентрация ВИЧ в крови снижается и одновременно возрастает уровень ВИЧ-специфических CD8+-CTL. Считается, что именно ВИЧ-специфические CTL являются главными игроками команды иммунной системы в деле сдерживания инфекции, и поэтому стратегии иммунотерапии направлены именно на активацию клеточного ответа. Продукция ВИЧ, определяемая по вирусной нагрузке (концентрации ВИЧ в сыворотке или плазме крови), падает до уровня, который значительно ниже наблюдавшегося на пике репликации. Этот уровень отражает наступившее равновесие между вирусом и состоянием иммунной системы, он характерен для каждого пациента и поддерживается в течение длительного времени. В этот период количество CD4+-Т-клеток восстанавливается до уровня, существовавшего до заражения. Вслед за этим появляются антитела с нейтрализационной активностью, но их появление запаздывает на "линию обороны". Поэтому индукция нейтрализующих антител является целью профилактической вакцинации. Наступает состояние хронического носительства, которое длится годами. При этом у некоторых ВИЧ-инфицированных, т. н. long term non-progressors, иммунный контроль вируса может длиться до 25 лет. Эти люди составляют не более 2 % инфицированных. Таким образом, естественный иммунный ответ не может удалить вирус из организма, но длительное время сдерживает развитие инфекции. Поэтому идея усиления и/или расширения иммунного ответа на ВИЧ-инфекцию представляется привлекательной.

Каковы цели терапевтической вакцинации? Целью терапевтической вакцинации при ВИЧ-инфекции/СПИДе является, прежде всего, возможность повысить надежность применяемой высокоактивной антиретровирусной лекарственной терапии (HAART). Ожидается, что применение терапевтической вакцины в схеме лечения после курса HAART даст возможность отсрочить появление резистентных мутантов ВИЧ. Вторая важная цель - это возможность сделать перерыв в токсичной химиотерапии, дать пациенту отдых. В перспективе возможно будет значительно сократить применение лекарственной антиретровирусной терапии.

Что ожидается от терапевтической вакцины? Какие требования к ней предъявляются? Цель терапевтической вакцинации - предотвратить тяжелые осложнения хронической ВИЧ-инфекции за счет усиления или расширения специфического иммунного ответа.

Какие есть основания считать, что можно создать терапевтическую вакцину? Надежда на возможность создания терапевтической вакцины основана на существовании иммунного контроля при ВИЧ-инфекции. Именно наличие иммунного контроля приводит к тому, что клинически латентное состояние длится годами. Определенную надежду дает существование долговременных непрогрессоров, причины этого явления интенсивно изучаются.

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2005 и 2006 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2018 Цитокины и Воспаление