Содержание | Следующая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2010, № 2
Цитокиновая регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите
В.С. Свиридова, Е.Н. Кологривова, Н.А. Пронина, Л.В. Елисеева, А.А. Читалкина, И.В. Кологривова
В обзоре проанализированы и обобщены сведения, касающиеся некоторых аспектов цитокиновой регуляции иммунных реакций у больных ревматоидным артритом. Наиболее пристальное внимание уделено регуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов с иммуносупрессорной активностью: Т-хелперам типа 3 (Th3) и Т-регуляторам первого типа (Tr1). Рассмотрена возможная роль трансформирующего фактора бета (TGFβ) и интерлейкина 10 (IL-10) в патогенезе хронического аутоиммунного воспаления. (Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 2. С. 3-6.)
Ключевые слова: ревматоидный артрит, Т-хелперы 3, Т-регуляторы 1.
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание с прогрессирующим течением, симметричным поражением суставов и внесуставными проявлениями. В патогенезе заболевания ведущая роль принадлежит сочетанным сдвигам в составе клеточного и гуморального звеньев иммунитета с формированием аутоиммунного синдрома. Показано, что в ходе иммунного ответа при РА происходят два взаимосвязанных процесса: активация CD4+Т-лимфоцитов Th1-типа, характеризующаяся избыточным синтезом интерлейкина 2 (IL-2), интерферона γ (IFNγ) и IL-17; дисбалансом продукции провоспалительных (IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли α [TNFα], IL-8) и антивоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) с преобладанием продукции первых над продукцией вторых [1].
Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе РА
Хорошо известны механизмы действия провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-17, TNFα, IFNγ), благодаря которым им отводится существенное место в патогенезе данной патологии. Основное действие IL-1, IL-6 и TNFα направлено на потенцирование костной деструкции, деградации хрящевой ткани путем активации клеток как синовиальной, так и лимфоидной линий, с последующим выделением медиаторов воспалительного процесса [1]. IFNγ стимулирует биосинтез и увеличивает мембранную плотность молекул HLA II на антиген-представляющих клетках, а также на клетках, которые в норме не экспрессируют эти молекулы на своей поверхности (фибробласты, эндотелий), что рассматривается как один из ключевых факторов в инициации аутоиммунной реакции при РА [5].
На экспериментальных моделях показано, что IFNγ усиливает антителозависимую клеточную цитотоксичность, активность натуральных киллеров и Т-хелперов, а также выделение провоспалительных цитокинов макрофагами. Данный цитокин увеличивает экспрессию рецепторов к TNFα, что способствует реализации его патологических эффектов [5]. Действуя синергично, эти цитокины вызывают выделение металлопротеиназ (в том числе - коллагеназы) из нейтрофилов, фибробластов, хондроцитов, что может приводить к суставной деструкции при РА [5].
Воспалительный процесс, локализованный в полости сустава, сопровождается и внесуставными проявлениями, развивающимися как следствие системного воспаления при РА [1]. Более детальная характеристика провоспалительных медиаторов аутоиммунного воспаления при РА представлена в обзоре О.А. Герцог и С.В. Сенникова [1].
Исходя из имеющихся данных, в настоящее время в клиническую практику широко внедряются препараты, нивелирующие патологические эффекты провоспалительных цитокинов [10].
Антивоспалительные цитокины как участники аутоиммунного воспаления при РА
В течение последних лет накапливаются сведения о том, что важнейшую роль в патогенезе РА играют регуляторные субпопуляции Т-клеток, обладающие супрессорной активностью. Это, в первую очередь, Тh3, маркерным цитокином которых является трансформирующий фактор роста β (TGFβ), Т-регуляторы 1, продуцирующие IL-10, а также естественные регуляторные CD4+CD25+(high)Т-лимфоциты [18].
Хорошо известны ингибирующие эффекты ключевого цитокина Т-хелперов типа 3, TGFβ, на иммунные процессы [18]. Однако TGFβ - это мультифункциональный цитокин [25]. Показано, что TGFβ - это своеобразный «панстимулятор» синтеза других факторов роста, концентрация которых повышается при РА, особенно в синовиальной жидкости [11]. Факторы роста фибробластов, хондроцитов, остеобластов стимулируют избыточную пролиферацию соединительной ткани в пораженных суставах, а сосудистый эндотелиальный ростовой фактор создает условия для дополнительного дренирования их сосудами. Это приводит к повышению проницаемости гистогематических барьеров, что увеличивает темпы поступления аутоантител и цитотоксических лимфоцитов в периферическую кровь [2].
TGFβ регулирует продукцию хемокинов пролиферирующими синовиоцитами, что приводит у больных РА к активной миграции Т-клеток в очаг воспаления, задержке их там и распределении периваскулярно в пределах синовиальной оболочки. Хемокины также принимают участие в активации синовиоцитов суставов в результате аутокринного и паракринного влияния [11, 21].
Эндотелий сосудов вовлечен в ангиогенез, воспаление и иммунный ответ, которые модулируются, среди других цитокинов, и TGFβ. CD105 - компонент рецепторного комплекса TGFβ, который в больших количествах экспрессирован на клетках активированного и поврежденного эндотелия. TGFβ значительно увеличивает экспрессию CD105 и соответствующего гена, что свидетельствует о возможной роли этого цитокина в патогенезе эндотелиальной дисфункции, характерной для РА [19].
Были получены данные, показывающие, что взаимодействие между костимулирующими активационными молекулами CD40 на фибробластах синовиальной оболочки суставов и молекулой CD40L, экспрессированной на активированных Т-клетках, может приводить к неоваскуляризации синовиальной оболочки суставов через продукцию сосудистого эндотелиального ростового фактора у больных РА. Этот процесс усиливается под влиянием TGFβ [16].
Cheon H.et al., используя культуру синовиоцитов, определяли влияние на них TGFβ [15]. Обработка TGFβ усиливала в клетках больных РА, но не у здоровых лиц, экспрессию мРНК IL-1b, TNFα, IL-8, металлопротеиназы 1. TGFβ, действуя синергично с IL-1 и TNFα, усиливал продукцию IL-1 и металлопротеиназы 1, соответственно.
Таким образом, TGFβ, оказывая влияние на функцию эндотелия синовиальной оболочки суставов, вызывая усиление наработки провоспалительных цитокинов, способствует деструкции нормальной ткани суставного хряща и кости. Кроме того, являясь потенциальным активатором транскрипции мРНК гиалуронсинтетазы, участвующей в синтезе гиалуроновой кислоты, данный цитокин способствует развитию склеротических изменений в организме больного РА [22].
Некоторые авторы высказывали предположение о том, что локальная секреция TGFβ усиливает местный воспалительный ответ, тогда как системная - угнетает его [14].
Еще одна субпопуляция Т-лимфоцитов с супрессорной активностью - T-регуляторы 1, продуцирующие большие количества IL-10. Хорошо известна способность этого цитокина супрессировать функциональную активность макрофагов [18]. Однако при изучении полиморфизма IL-10 было выявлено, что гомозиготный генотип гена АА-1087 достоверно чаще выявлялся у женщин, больных РА [7]. Кроме того, генотип, ассоциированный с высокой продукцией IL-10, чаще встречался у лиц с выраженной суставной деструкцией и высокими титрами ревматоидного фактора [1].
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья
|
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
