Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2002, № 3
|
Врачу общей практики
|
Номер 3'2002
|
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА 2 В ОНКОЛОГИИ
О.Е.Молчанов, М.И.Карелин, Г.М.Жаринов
Интерлейкин 2 (IL-2) обладает рядом свойств, делающих его важным противоопухолевым агентом. В настоящее время разработано и внедрено в клиническую практику несколько препаратов рекомбинантного IL-2, созданных с использованием E. coli (Пролейкин, Тецелейкин, Биолейкин) и дрожжей Saccharomyces cerevisiae (Ронколейкин®, Альбулейкин). Существуют различные методы применения рекомбинантного IL-2, среди которых наиболее эффективными являются иммунохимиотерапия и комбинация со специфической иммунотерапией. Наибольший опыт применения рекомбинантного IL-2 накоплен при лечении диссеминированных форм почечноклеточного рака и меланомы. Разрабатываются схемы лечения лимфопролиферативных заболеваний, мочевого пузыря, рака шейки матки, колоректального рака. Наиболее перспективными направлениями развития лечебных режимов с использованием рекомбинантного IL-2 являются поиск новых химиопрепаратов, имеющих потенциирующее действие в отношении IL-2, а также введение IL-2 с учетом биологических ритмов.
Возможность воздействия на иммунную систему организма с целью борьбы с опухолью занимала мысли ученых еще в XIX веке. Поначалу центральная роль в противоопухолевой защите, как и в иммунной системе в целом, отводилась фагоцитам. И.И. Мечников показал, что в ходе эволюции фагоцитоз стал использоваться специализированными клетками для осуществления защитных функций. Клетки, открытые им, впоследствии названные макрофагами, долгое время рассматривались как основной эффектор в борьбе со злокачественной клеткой. Однако впоследствии были открыты другие клетки, принимающие участие в этом процессе. В 70-е годы ХХ века Ф. Бернетом была предложена концепция иммунологического надзора, основанная на клонально-селекционной теории, согласно которой злокачественная опухоль - источник чужеродной генетической информации, являющийся объектом защитной реакции со стороны иммунной системы. Фактически общие принципы противоопухолевого иммунитета были созданы на основе достижений инфекционной и трансплантационной иммунологии. Согласно этим принципам опухолевая регрессия была признаком адекватного иммунного ответа, а прогрессия - признаком иммунодефицита. На основе этих принципов было создано множество лечебных схем, однако они были малоэффективны. Кроме того, при исследовании показателей иммунного статуса у онкологических больных выяснилось, что в кровотоке существенные отклонения от нормы не выявляются. Дальнейшие исследования показали, что иммунная система не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает опухолевой прогрессии. Эта концепция привела к необходимости пересмотра принципов иммунотерапии злокачественных опухолей и создания новых, более эффективных иммунотерапевтических комбинаций.
Вскоре после открытия интерлейкина 2 (IL-2) была выявлена его противоопухолевая активность, что послужило толчком к развитию иммунотерапии злокачественных опухолей как самостоятельного метода лечения. В первые годы рекомбинантный IL-2 использовался либо в моноварианте, либо в комбинации с клеточными методами иммунотерапии. Однако эти схемы оказались не очень эффективными, что, с одной стороны, стимулировало изучение тонких механизмов взаимодействия опухоли и иммунной системы, а с другой - поиск более эффективных комбинаций IL-2 с другими иммуномодуляторами или химиопрепаратами. Последние десятилетия характеризуются интенсивным изучением молекулярных механизмов взаимодействия опухоли и клеток иммунной системы, что позволяет глубже понять процессы, происходящие в организме при введении иммунопрепаратов.
Влияние опухоли на функциональную активность иммунокомпетентных клеток
Выявлено несколько принципиальных механизмов, препятствующих формированию адекватного иммунного ответа на опухоль: иммунологическая толерантность, отсутствие протективных антигенов, опухоль-индуцированная периферическая селекция Т-лимфоцитов и нарушение функции иммунокомпетентных клеток в опухолевом очаге, а также изменение спектра цитокинов, синтезируемых лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль [2, 4, 10].
Накапливается все больше фактов, свидетельствующих о том, что иммунная система не только не способна полноценно подавлять опухолевый рост, но, в ряде случаев, стимулирует опухолевую прогрессию [10]. Опухолевая ткань, особенно на ранних этапах развития, не является для организма чужеродной и в большинстве случаев не содержит антигенов, которые существенно отличали бы ее от нормальных тканей. Тем не менее, поиск таких антигенов продолжается с целью создания эффективных противоопухолевых вакцин. Выделяют четыре группы опухолевых антигенов, различающихся по своему происхождению: 1) вирус-специфические антигены вирусов человека, вызывающих злокачественную трансформацию опухолевых клеток, таких, как EBV1, HTLV-I, HBV, HCV, HSV; 2) специфические опухолевые антигены, синтезирующиеся преимущественно в опухолевой ткани и редко экспрессирующиеся в нормальных тканях, за исключением герминогеных: MAGE2, BAGE, GAGE, RAGE, LAGE; 3) неоантигены, появляющиеся в результате соматических мутаций: FLICE3, CDK-4; 4) клеточные белки, контролирующие пролиферацию опухолевых клеток: теломераза [4]. Лишь антигены второй и третей групп являются специфичными для конкретных опухолей. Антигены третьей группы встречаются крайне редко и не представляют практического интереса с точки зрения создания вакцин, а абсолютное число антигенов второй группы принадлежит одной опухоли - меланоме, и вакцины, направленные против этих антигенов, в моноварианте пока не проявляют существенной противоопухолевой активности [35].
При проведении иммунотерапии в любом варианте происходит преодоление толерантности иммунной системы к опухолевой ткани. Введение вакцин, направленных против собственных антигенов, или иммунопрепаратов в концентрациях, существенно превышающих физиологические, вызывает аутоиммунный процесс, который затрагивает как клетки опухоли, так и нормальные ткани, экспрессирующие аналогичные антигены [19].
Иммунный ответ при развитии опухоли нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции. Первыми клетками, которые подвергаются атаке со стороны опухоли, являются дендритные [1]. Дендритные клетки - это высокоспециализированная субпопуляция клеток, основной функцией которых является поглощение, процессинг и презентация антигенов эффекторным клеткам в составе молекул главного комплекса гистосовместимости в комбинации с костимулирующими молекулами. Определенную роль дендритные клетки играют также в индукции и поддержании толерантности к собственным антигенам. В норме для адекватного иммунного ответа необходимо контактное и дистантное взаимодействие дендритной клетки и Т-хелпера. Контактное взаимодействие осуществляется группой молекул на поверхности клеток. В частности, происходит последовательное взаимодействие4 CD2, MHC II в комплексе с антигеном, CD40, ICAM-1, CD80/86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки с соответствующими им молекулами на поверхности Т-хелпера: CD58, TCR5, CD154, CD11a/CD18, CD28, CD152. Передача сигнала внутрь клетки осуществляется группой вторичных мессенджеров, среди которых наиболее изучены система инозитол-3-фосфата, кальмодулин-кальциевая система, а также группа киназ, связанных с Т-клеточным рецептором. При онкологических заболеваниях можно выявить нарушения практически на всех описанных выше этапах передачи сигнала. И особенно это касается клеток, которые инфильтрируют опухоль. В частности, обнаружено снижение уровня экспрессии MHC I и II, CD80, CD86, CD154 на поверхности антигенпрезентирующих клеток из опухоли, а также снижение уровня экспрессии z-цепи TCR5 Т-хелперов.
Кроме лимфоцитов, нарушение экспрессии и состава интегринов выявляются также на опухолевых клетках, что может способствовать уменьшению силы взаимодействия клеток между собой, а также неоангиогенезу [2, 12]. На поверхности опухолевых клеток также нарушен синтез селектинов6 (CD44, ELAM-1), что коррелирует с плохим прогнозом заболевания [2, 10]. Одним из основных факторов, подавляющих функции лимфоцитов, находящихся в микроокружении опухоли, являются ганглиозиды (GD1a, GD2, GD3, GM1, GM2), экспрессирующиеся на поверхности опухолевых клеток и слущивающиеся в межклеточное пространство. Эти ганглиозиды обладают способностью подавлять функции TIL7, вмешиваясь в процессы трансдукции сигнала внутрь клетки [20]. Нарушения эффекторной функции лимфоцитов проявляются в виде снижения уровня экспрессии гранзима В8 и киназ p59fyn и ZAP-70, находящихся в комплексе с TCR. Среди интегральных показателей функционирования иммунной системы наиболее значимы: снижение пролиферативного индекса, экспрессии a- и b-субъединиц рецептора интерлейкина 2, степень фосфорилирования белка, кодируемого геном Rb (таблица) [10]. Все эти изменения характерны как для периферических лимфоцитов, так и для клеток, инфильтрирующих опухоль, однако выражены они в разной степени. Уровень экспрессии рецептора IL-2, z-цепи TCR, CD54, а также некоторых других показателей составляет примерно 80 % (от уровня этих показателей у здоровых людей) для периферических лимфоцитов и 30 % для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, что лишний раз подтверждает тот факт, что данные изменения носят вторичный характер по отношению к опухоли [17]. В последнее время активно обсуждается концепция, согласно которой в процессе возникновения и развития опухоли происходит нарушение баланса между секрецией "проопухолевых" - (IL-6, кислотолабильная фракция IFNa/b), "противоопухолевых" - (IL-2, кислотостабильная фракция IFNa/b, TNFb), а также регуляторных (IFNg) цитокинов.
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2006 год.
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2007 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
