Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 234 16 69, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 234 94 89
E-mail:
Web: cytokines.ru


  


2008 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:


https://pornoseksxxx.com/

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2002, № 4

Подписаться на 2009 год

Заказать эту статью в PDF

Врачу общей практики

Номер 4'2002

ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ РЕКОМБИНАНТНЫМ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ 2 (РОНКОЛЕЙКИНОМ) БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова

Изучена эффективность применения рекомбинантного интерлейкина 2 (препарата Ронколейкина) при хронических вирусных гепатитах С на основании клинико-лабораторных параметров и концентрации цитокинов в сыворотке крови и биоптатах печени. Установлено значительное увеличение концентрации интерлейкинов 1a и 4, фактора некроза опухоли a и снижение содержания интерферона-гамма в исследуемых средах в период обострения болезни. На фоне лечения Ронколейкином имелась достоверная тенденция к нормализации уровней цитокинов по сравнению с таковыми у пациентов контрольной группы, в терапию которых не был включен Ронколейкин. При этом клинические и лабораторные критерии, включая биохимические тесты, также претерпевали более быстрое обратное развитие у больных, леченных Ронколейкином. Таким образом, доказана клинико-лабораторная эффективность использования Ронколейкина в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С с учетом иммунологических показателей.

Вирусный гепатит С является одной из актуальных медико-социальных проблем современной гепатологии. Способность возбудителя гепатита С оказывать прямое цитопатическое действие на гепатоциты, его репликация в моноцитах и макрофагах часто приводят к развитию первично-хронического течения гепатита, трансформации в цирроз и первичную гепатокарциному [6, 9]. Поэтому при лечении больных хроническим вирусным гепатитом C (ХВГС) врач сталкивается сразу с несколькими проблемами, такими, как: незаметное начало болезни, латентное течение острых форм, отсутствие выраженных клинических симптомов гепатита на фоне длительного повышения уровня аминотрансфераз, позднее выявление специфических анти-HCV, присутствие вторичной иммунной недостаточности [10, 13].

Общепринятая продолжительная терапия интерфероном, обладающим выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью, не всегда оказывается эффективной, нередко отмечается непереносимость препарата. Из-за побочных эффектов стабильные положительные результаты лечения интерфероном составляют не более 20-25 % [15]. Кроме этого, длительные курсы интерферонотерапии малодоступны из-за высокой стоимости лечения. В связи с этим, в настоящее время проводится активный поиск альтернативной терапии препаратами, обладающими иммунокорригирующим действием в лечении больных ХВГ [3, 10].

Известно, что функциональное состояние иммунной системы организма играет большую роль в развитии инфекционного процесса, который в свою очередь действует угнетающе на иммунную систему организма, нарушая регуляцию иммунных реакций [3]. Дисфункция иммунитета имеет большое значение в патогенезе инфекционных заболеваний, и это особенно касается системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), играющих важную роль в поддержании гомеостаза организма. В печени данная система представлена синусоидными, или непаренхиматозными, клетками, а именно - эндотелиальными клетками синусоидов, звездчатыми клетками Ито и купферовскими клетками печени [9]. Синусоидные клетки являются непременными участниками воспалительных реакций, что обусловлено выработкой этими клетками цитокинов. Мишенью "цитокиновой атаки" служат преимущественно гепатоциты, которые также экспрессируют провоспалительные цитокины [8, 11]. Мигрирующие лимфоциты и циркулирующие макрофаги "прилипают" к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство. Они дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов. Исходно воспаление паренхимы печени является результатом цитокин-опосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов [5].

В связи с этим, наше внимание привлек рекомбинантный (полученный методом генной инженерии) интерлейкин 2 (IL-2) - препарат Ронколейкин ("Биотех", Санкт-Петербург). Известно, что при напряжении биологических систем адаптации в ответ на воздействие инфекционных агентов цитокиновая сеть резко активируется, что вызывает временный или постоянный дефицит продукции некоторых цитокинов, происходит их потребление, в частности IL-2 - фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток. На другие типы клеток IL-2 оказывает действие, опосредованное другими цитокинами [7, 14]. Спектр биологических эффектов IL-2 объясняет повышенное внимание специалистов к рекомбинантным препаратам этого цитокина как потенциальным средствам иммунотерапии различных вариантов вторичной иммунной недостаточности [2, 4]. Обсуждая возможность использования IL-2 в целях иммунотерапии, необходимо подчеркнуть, что применение данного цитокина не только восстанавливает количественный состав иммунокомпетентных клеток (на уровне клеток-предшественников), но и увеличивает их функциональную активность: цитотоксичность специфических и естественных киллеров, а также активированных моноцитов; способность различных клеток к синтезу цитокинов, способность активированных плазматических клеток секретировать иммуноглобулины и, наконец, устойчивость клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу [1, 12].

Целью настоящего исследования явилось изучение содержания интерлейкина 1a (IL-1a), интерлейкина 4 (IL-4), гамма-интерферона (IFNg) и фактора некроза опухоли a (TNFa) в сыворотке крови и биоптатах печени больных ХВГС при лечении Ронколейкином. Исследование уровней данных показателей в сыворотке крови и биоптатах печени проводили методом твердофазного ИФА с помощью диагностических наборов (R&D Diagnostics Inc., USA) с чувствительностью 1 пг/мл.

Под нашим наблюдением находился 81 больной ХВГС в возрасте от 17 до 43 лет. Среди больных преобладали мужчины в возрасте от 19 до 35 лет. Длительность заболевания (по данным эпидемиологического анамнеза) составляла от 6 до 120 мес. Диагноз "ХВГС" был подтвержден совокупностью диагностических критериев: биохимических показателей функции печени, наличием антител к cor- и ns-4 антигенам вируса, выявлением РНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 35 больных диагноз был дополнительно документирован на основании результатов морфологического изучения прижизненных биоптатов печени. Всем больным проводили общепринятую патогенетическую терапию, на фоне которой пациенты первой группы (41 человек) получали Ронколейкин. Данный препарат вводили по 500 000 ЕД, растворенных в 400 мл физиологического раствора, совместно с 8 мл 10 %-ного раствора альбумина, внутривенно медленно (в течение 4 ч) два раза в неделю. Курс лечения составлял 8 нед. (2 мес.). Ронколейкин использовали в качестве средства монотерапии. Переносимость препарата была удовлетворительной. Лишь у 14 % больных отмечали кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр с последующей ее нормализацией и у 24 % больных в процессе лечения наблюдали кратковременную эйфорию после введения препарата, что объясняется его ноотропным эффектом. Контрольную группу составили 40 больных (вторая группа), в терапию которых не был включен Ронколейкин. Тестирование параметров иммунореактивности проводили до введения препарата и после 6-8-го введения. Биохимические показатели контролировали еженедельно. В процессе лечения проводили регулярное объективное обследование больных.

Под влиянием проводимой терапии быстрее исчезали жалобы и происходила ранняя положительная динамика клинических проявлений гепатита среди больных первой группы, леченных Ронколейкином, по сравнению с аналогичным действием терапии группе контроля (рис. 1).

Основным результатом, свидетельствующим об эффективности препарата, оказалась нормализация биохимических показателей функциональной активности печени по критериям выраженности цитолиза гепатоцитов, холестаза и повреждения митохондрий гепатоцитов (табл. 1).

Нормализация биохимических показателей соотносилась с исчезновением клинических симптомов и негативацией обнаружения РНК вируса в полимеразной цепной реакции у 60 % больных через 2 мес. после окончания лечения и у 80 % - через 6 мес. Максимально выраженный положительный эффект достигался к 6-8-му введению препарата. При этом у большинства больных к этому сроку исчезали анти-HCV IgM (76 %). Лишь у 10 % сохранялась репликативная активность ВГС, по данным ПЦР, через год.

Содержание TNFa в сыворотке крови больных в обеих исследуемых группах до лечения Ронколейкином было повышено и составляло: в первой группе - 20,21 + 0,7 пг/мл и во второй - 21,6 + 1,1 пг/мл, что достоверно отличалось от нормы - 4,27 + 1,23 пг/мл, Р " 0,01. На фоне проводимой терапии Ронколейкином уровень исследуемого цитокина в первой группе больных снизился в два раза (до 9,54 + 1,3 пг/мл), в отличие от второй группы, где он оставался достоверно повышенным по сравнению с первой группой (17,8 + 1,5 пг/мл, Р " 0,01) (табл. 2). При этом обращает на себя внимание высокий уровень содержания TNFa в биоптатах печени до лечения Ронколейкином (33,56 + 2,7 пг/мл) и достоверное его снижение на фоне лечения по сравнению с результатами исследования во второй группе (22,23 + 0,8 пг/мл против 29,27 + 1,3 пг/мл соответственно, Р " 0,05) (рис. 2). Увеличение концентрации IL-1a наблюдалось в обеих исследуемых группах по сравнению с аналогичными показателями у здоровых. Терапия Ронколейкином приводила к значительному снижению его уровня, не достигая, однако, показателей нормы. Во второй группе (без лечения Ронколейкином) тенденция к снижению показателей не наблюдалась (см. табл. 2). Кроме того, наблюдалось увеличение концентрации IL-1a в биоптатах печени в период обострения болезни (11,44 + 1,86 пг/мл) - при достоверном его снижении в группе больных, леченных Ронколейкином (5,12 + 1,3 пг/мл, Р " 0,01) (см. рис. 2).

Динамика IL-4 свидетельствует об увеличении содержания этого цитокина почти в три раза в сыворотке больных ХВГС обеих исследуемых групп (9,8 + 0,5 и 9,3 + 0,7 пг/мл соответственно, при норме - 3,24 + 0,44 пг/мл, Р " 0,01) и достоверном его снижении при лечении Ронколейкином по сравнению с с аналогичными показателями в контрольной группе (см. табл. 2). Установлено существенное снижение IFNg у больных с ХВГС в период обострения болезни. Ронколейкин положительно зарекомендовал себя в усилении синтеза IFNg. В группе больных, леченных Ронколейкином, уровень IFNg возрастал в 4 раза (10,8 + 1,3 пг/мл), не достигая, однако, нормальных величин (14,31 + 1,7 пг/мл, Р " 0,05). В то же время у пациентов, получавших только симптоматическую терапию, уровень IFNg практически не изменился - 4,1 + 1,7 и 5,3 + 1,4 пг/мл соответственно, Р " 0,1 (см. табл. 2).

Особый интерес, на наш взгляд, имеет изучение местной продукции цитокинов в динамике заболевания. Полученные результаты свидетельствуют об их усиленной продукции, в том числе, и клетками печени. Лишь уровень IFNg был крайне низким и составил до лечения 1,3 + 0,3 пг/мл. В динамике болезни уровень данных регуляторных пептидов зависел от терапии (см. рис. 2).

Таким образом, у всех больных ХВГС в период обострения болезни наблюдалось стойкое повышение содержания про- и противоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и в биоптатах печени. Избыточное содержание цитокинов определяет продолжение развития тяжелых воспалительных процессов и нарушение механизмов элиминации возбудителя, а также преобладание процессов фиброгенеза у больных с ХВГС. Это, на наш взгляд, является следствием дисбаланса цитокиновой системы. Клиническая эффективность применения рекомбинантного IL-2 (Ронколейкина) доказана достоверно более быстрым регрессом основных симптомов болезни и нормализацией биохимических параметров крови, отражающих функцию печени, что косвенно указывает на контролирующую роль цитокинов в динамике клинических и лабораторных критериев выздоровления. Статистически достоверная тенденция к нормализации содержания цитокинов у больных с ХВГС подтверждает иммуномодулирующий эффект монотерапии Ронколейкином.

Кроме этого, изменение уровня как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и биоптатах печени может иметь важное диагностическое и прогностическое значение и требует дальнейшего изучения.

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2006 год.


Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2007 год.


© 2002-2009 Цитокины и Воспаление