Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2003, № 4
ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ И ПРОДУКЦИЯ ОСНОВНЫХ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ ЦИТОКИНОВ ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С
С.В. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская, В.А. Козлов
В обзоре приводятся данные отечественных и зарубежных авторов об изменениях в профиле экспрессии генов и продукции основных провоспалительных цитокинов и цитокинов Т-хелперов 1 и 2-го типов у больных острым и хроническим гепатитом С. Обсуждается возможное участие цитокинов Т-хелперов 2-го типа в процессе хронизации данного заболевания и модулирование возбудителем инфекции развития иммунного ответа, в том числе при помощи изменения баланса реакций Т-хелперов 1 и 2-го типов. (Цитокины и воспаление, 2003, Т. 2, № 4, с. 10-13)
Ключевые слова: хронический гепатит С, Т-хелперы, цитокины.
Вирусный гепатит С привлекает внимание большого числа исследователей благодаря своей распространенности и устойчивости к терапевтическому воздействию. Ключом к разгадке феномена персистенции вируса гепатита С (HCV) в организме человека, вероятно, служит баланс влияний Т-хелперов 1 и 2-го типов, особенно на ранних стадиях заболевания. Предполагается, что в этот период эффективность противовирусного иммунитета при вирусном гепатите С определяется в первую очередь активностью клеточного звена иммунитета, которое регулируется Т-хелперами 1-го типа через продукцию таких цитокинов, как IL-2 и IFNg.
Подтверждением этого тезиса может служить наблюдение Ferrari et al. [9]. По результатам, полученным этими авторами, у лиц, спонтанно излечившихся от острого гепатита, среди популяции циркулирующих вирусоспецифических Т-лимфоцитов доминирует цитокинсекреторная активность Т-хелперов 1-го типа. При длительном наблюдении больных гепатитом С (начиная с ранних стадий заболевания) была продемонстрирована связь между слабыми Т-клеточными ответами на вирусные антигены и превалирующей продукцией цитокинов Т-хелперов 2-го типа с персистенцией вируса и развитием хронического течения заболевания. Авторы считают, что при вирусном гепатите С активация гуморального иммунитета, регулирующаяся Т-хелперами 2-го типа путем продукции IL-4 и IL-10, не обеспечивает эффективной противовирусной защиты организма.
Однако эти же авторы отмечают, что и среди лиц с сильными Т-клеточными ответами также присутствовали больные, у которых развился хронический гепатит С. Кроме того, есть наблюдения, что функция Т-клеточного звена иммунитета несколько усиливается по мере прогресса хронического гепатита и HCV-специфические CD4- и CD8-опосредованные ответы мононуклеаров периферической крови очень часто обнаруживаются у больных с длительным сроком заболевания наряду с повышенной секрецией цитокинов Т-хелперов 1-го типа в ткани печени. Это свидетельствует о том, что активация Т-клеточного звена не является абсолютной гарантией элиминации HCV, а хроническое течение HCV-инфекции само по себе является доказательством того, что противовирусный иммунитет, даже при явном доминировании влияния Т-хелперов 1-го типа, все же оказывается недостаточным для естественного завершения инфекции [3].
Однако в обосновании терапии, в частности, применения интерферонов, наиболее распространено мнение о необходимости усиления влияния Т-хелперов 1-го типа в целях достижения развития более эффективного противовирусного иммунитета. Также нельзя рассматривать однозначно как положительный факт преимущественную активацию Т-хелперов 1-го типа в связи с доказанной ролью именно этих реакций в повреждении печени [5].
По данным многочисленных публикаций, усиление активности Т-хелперов 1-го типа ассоциировано с обострением течения хронических заболеваний. Кроме того, вирусы, вызывающие продолжительные инфекции, в ходе своей эволюции выработали множество способов влияния на развитие иммунного ответа организма-хозяина в свою "пользу" [17]. Согласно данным, полученным в работах [18] и [26], белковые продукты вируса гепатита С могут блокировать внутриклеточную передачу сигналов от рецепторов интерферона и снижать секрецию IL-2 и IFNg активированными Т-лимфоцитами. Это может воздействовать на баланс влияний Т-хелперов 1 и 2-го типов и вызывать его смещение в пользу Т-хелперов-2, что, вероятно, является частью стратегии выживания вируса.
В ряде работ отмечается изменение экспрессии генов цитокинов в ткани печени при вирусном гепатите С. Так, было установлено [6], что внутрипеченочная экспрессия мРНК для цитокинов Т-хелперов 1-го типа, таких, как IL-2 и IFNg, активируется при хроническом вирусном гепатите С. Полуколичественный анализ внутрипеченочных мРНК IFNg и IL-2 при хроническом гепатите С позволил выявить увеличение их экспрессии [8]. В то же время в исследовании другой группы авторов [11] не обнаружено достоверных различий в экспрессии мРНК цитокинов IL-2, IL-4 и IFNg в печени больных хроническим гепатитом С и В. Авторы отмечают, что экспрессия цитокинов была выше у больных с высоким сывороточным уровнем аланинаминотрансферазы и высоким индексом гистологической активности. В работе Fukuda [10] изучалось полуколичественное содержание мРНК IL-1b, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IFNg, TNFa и TNFb в клетках биоптата печени у больных хроническим гепатитом С. Установлено, что экспрессия мРНК IL-2, TNFb, IFNg и IL-8 ассоциировалась с активным гепатитом, в то время как экспрессия мРНК IL-4 была ассоциирована со слабым проявлением процессов гепатита и не изменялась после проведения курса лечения препаратом IFNa. После лечения интерфероном показатели экспрессии мРНК IL-2, TNFb, IFNg и IL-8 снижались. Результаты, полученные этими исследователями, указывают на то, что лечение IFNa влияет на цитокиновую сеть в ткани печени и это может быть одним из механизмов действия интерферона, кроме его прямого антивирусного эффекта. Авторы следующей публикации отмечают корреляцию между увеличением уровня внутрипеченочных цитокинов Т-хелперов 1-го типа и прогрессирующим повреждением печени [23]. Они изучали мРНК цитокинов Т-хелперов 1 и 2-го типов в биоптатах и также пришли к заключению, что прогрессивное повреждение печени при хроническом гепатите С связано с активацией цитокинов Т-хелперов 1-го типа и обратной регуляцией цитокинов Т-хелперов 2-го типа (IL-10). Авторы этих работ предполагают, что в повреждении печени при вирусном гепатите С определенную роль играют иммунные реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Интересное наблюдение было сделано группой итальянских исследователей [12]. Изучалась экспрессия мРНК IL-1b и мРНК антагониста рецептора IL-1b (IL-1Ra) у больных хроническим активным гепатитом С различной степени тяжести и было обнаружено, что соотношение мРНК IL-1b/IL-1Ra повышается у больных с увеличением степени фиброза и степени тяжести заболевания. Так как достоверных различий в экспрессии мРНК IL-1b выявлено не было, увеличение соотношения достигалось за счет снижения экспрессии мРНК IL-1Ra, который конкурирует с IL-1b за сайты связывания рецептора к IL-1, но не имеет функциональной активности последнего. Описанный выше эффект эквивалентен увеличению концентрации функционально активного IL-1b в ткани печени и коррелирует со степенью тяжести инфекционного процесса и повреждения ткани (фиброза). Увеличение содержания мРНК TNFa отмечается как в клетках печени, так и в мононуклеарных клетках периферической крови у больных хроническим гепатитом С [19].
Таким образом, установлено, что экспрессия генов цитокинов Т-хелперов 1-го типа и провоспалительных цитокинов при хроническом гепатите С в клетках печени более выражена.
При изучении продукции цитокинов Т-клетками из печеночного инфильтрата больных хроническим гепатитом С было установлено [6], что большинство Т-клеток были представлены Т-хелперами 1-го типа и продуцировали IFNg, а не IL-4 и IL-5. В работе Lohr et al. [20] оценивалась специфичность и функциональное значение Т-клеток, инфильтрирующих печень, и Т-клеток периферической крови при хроническом гепатите С. У пациентов с активным гепатитом были обнаружены более высокий пролиферативный ответ на антигены вируса гепатита С и продукция цитокинов Т-хелперов 1-го типа. Авторы предполагают участие CD4+ T-лимфоцитов в патогенезе гепатита С. На основании приведенных выше исследований можно сделать заключение о том, что Т-клетки, инфильтрирующие печень больных хроническим гепатитом С, продуцируют в основном цитокины Т-хелперов 1-го типа.
Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2002 и 2003 годы!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
