Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: cytokines.ru


  


2012 год
1 номер
3 номер

О Журнале

Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

https://pornoseksxxx.com/

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2005, № 1

Подписаться на 2013 год

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 1'2005

ЭВОЛЮЦИЯ КАСКАДА КОМПЛЕМЕНТА: РАННИЕ ЭТАПЫ

И.В. Кудрявцев, А.В. Полевщиков

В обзоре литературы проводится анализ ранних этапов эволюции каскада комплемента от иглокожих до костных рыб в сравнении с млекопитающими. Данные литературы указывают, что белки комплемента найдены только у вторичноротых животных. Принципиальной чертой каскада комплемента уже с самых ранних этапов его эволюции становится совмещение функций распознавания патогена, его опсонизации и привлечения фагоцитов. Установление взаимодействия с лектинами и полиморфизм молекулы С3 резко расширили набор распознаваемых паттернов и обеспечили высокую эффективность каскада задолго до появления иммуноглобулинов. Обосновывается, что появление C1q и формирование классического пути активации также предшествовало появлению антител. Возникновение трех путей запуска каскада комплемента можно рассматривать как способ увеличения числа распознаваемых лигандов, подлежащих опсонизации и последующей элиминации путем фагоцитоза. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 1. С. 11-21.)

Система комплемента млекопитающих включает не менее 30 компонентов и играет важнейшую роль в защите организма от инвазий различных патогенов. У позвоночных усложнение системы комплемента шло параллельно с повышением общего уровня организации, тканевой дифференцировки и совершенствования реакций врожденного и приобретенного иммунитета. Однако уже у круглоротых (миног и миксин) - низшего таксона ныне живущих позвоночных - система комплемента представлена альтернативным и лектиновым путями, а у эволюционно более продвинутых хрящевых рыб впервые появляется классический путь активации комплемента (рис. 1). Поэтому для анализа процесса становления каскада комплемента, эволюционных причин и механизмов его появления представляется совершенно необходимым обратиться к беспозвоночным животным и уже у них искать начальные этапы становления системы комплемента. Анализ примитивных комплемент-подобных каскадов беспозвоночных и низших позвоночных животных может пролить свет на пути зарождения системы комплемента, ее первичные функции, а также взаимосвязи реакций врожденного и приобретенного иммунитета на ранних этапах их становления.

Однако наиболее многочисленны работы по изучению каскада комплемента млекопитающих, у которых установлено наличие трех стартовых путей активации (альтернативного, лектинового и классического), приводящих к запуску сборки мембраноатакующего комплекса (МАК), общего для всех трех путей активации [16, 64]. Поэтому основные исследования по данному вопросу проводятся в направлении поиска гомологов или аналогов компонентов трех стартовых каскадов и МАК в различных таксонах позвоночных и беспозвоночных животных. Этот план изложения материалов будет принят и в рамках данного обзора.

Активация системы комплемента млекопитающих

В настоящее время считается, что из трех путей активации каскада комплемента альтернативный путь, впервые описанный у иглокожих, является наиболее древним (рис. 2). У млекопитающих запуск альтернативного каскада, индуцированный компонентами клеточной стенки бактерий грибов и не связанный с присутствием иммуноглобулиновых молекул, основан на гидролизе тиоэфирной связи в молекуле С3 с формированием активированной формы С3(Н2О), способной к взаимодействию с фактором В. При этом сам фактор В становится доступным для фактора D, который отщепляет от него фактор Ва, а сам диссоциирует от комплекса С3(Н2О)Bb, последний, в свою очередь, обретает свойства С3-конвертазы. Этому же способствует и фактор Р, также присоединяющийся к этому комплексу. Комплекс С3(Н2О)Bb расщепляет молекулы С3 с формированием C3b, которые садятся на мембрану атакуемой клетки, обеспечивая петлю усиления альтернативного каскада через сборку новых комплексов C3bBbP, а также подключение мембраноатакующего комплекса через формирование C5b.

Запуск классического пути инициируется взаимодействием С1q-компонента с комплексом антиген-антитело. Связывание с иммунными комплексами ведет к изменению конформации С1q, который становится доступным для взаимодействия с гомодимерама С1r и C1s. Формирующийся комплекс C1qrs обладает активностью сериновой протеазы, проявляющейся в отношении компонентов С4 и С2. Традиционно все малые протеолитические фрагменты компонентов комплемента обозначаются как "a", в то время как более крупные продукты протеолиза обозначаются как "b". Исключение здесь составляет С2, у которого, в силу исторических причин, наоборот, малый фрагмент нередко обозначается как С2b, в то время как большой - как С2а. Формирующиеся под действием C1qrs фрагменты С4b и С2а составляют комплекс, обладающий собственной протеазной активностью и обозначаемый как С3-конвертаза. Через расщепление С3 происходит опсонизация атакуемой частицы и подключение альтернативного пути, а расщепление С5 означает начало сборки МАК.

Образование С3-конвертазы, состоящей из С4bC2a, также наблюдается в результате активации лектинового пути каскада комплемента. Его запуск связан с наличием в сыворотке крови маннозосвязывающего белка (MBL) и фиколинов, относящихся к коллектиновому семейству и способных к взаимодействию с углеводными группировками на поверхности патогенов (см. рис. 2, 3). В циркуляции коллектины находятся в ассоциации с сывороточными сериновыми протеазами MASP-1, -2, -3 и Map-19 [10]. Вместе они составляют большой комплекс, способный связываться с углеводными группировками на поверхности бактерий и обладающий протеолитической активностью не только в отношении С4- и С2-компонентов классического пути, но и С3-компонента альтернативного пути активации комплемента [28].

Накопление пула активированных молекул С3-компонента приводит к их взаимодействию с комплексами С4bC2a и С3bBbP и формированию С5-конвертазы. Результатом деятельности любой С5-конвертазы является расщепление фактора С5 на фрагменты С5b и С5а. Для инициации литического каскада ключевое значение имеет С5b, основная функция которого заключается в связывании С6-компонента. Особую стабильность эта связь приобретает в случае фиксации С5-конвертазы на клеточной поверхности. С образования С5b6 начинается сборка МАК на мембране, затем к комплексу присоединяются молекулы С7 и С8. Завершающим этапом литического каскада является присоединение 12-20 молекул С9, которые полимеризуются в плоскости мембраны и образуют нерегулируемый ионный трансмембранный канал.

Возникновение и эволюция альтернативного пути

Наиболее древним из трех стартовых путей активации каскада комплемента является альтернативный, возникновение которого связано с появлением первых вторичноротых животных. Его становление может быть связано с иглокожими животными, комплемент-подобная система которых в литературе получила название "археосистемы комплемента". Не исключено, что становление этой археосистемы произошло уже у предков иглокожих (самых первых вторичноротых животных), поскольку у самих иглокожих она существует в сформированном виде. Так или иначе, у иглокожих присутствуют в циркуляции С3-подобные молекулы, несущие тиоэфирный сайт, фактор В-подобные молекулы, обладающие протеолитической активностью по отношению к С3, а также, возможно, на поверхности фагоцитирующих клеток имеются рецепторы для продуктов ограниченного протеолиза С3-подобных молекул, обеспечивающих опсонизацию патогенов [49].

С3-компонент.

Среди белков всего каскада комплемента ключевую роль играет С3-компонент, вовлеченный во все три начальных пути активации комплемента. С3 принадлежит к a2-макроглобулиновому семейству, куда также входят С4-, С5-компоненты комплемента и a2-макроглобулин. По мнению ряда исследователей [35, 65], родоначальником семейства С3/С4/С5 мог быть a2-макроглобулин - сывороточный ингибитор протеаз, гомологи которого обнаружены у некоторых первичноротых животных [5, 23].

Наиболее древним представителем семейства a2-макроглобулина у вторичноротых является С3-компонент морских ежей, получивший название SpC3 [4]. Данный белок состоит из полипептидных a- и b-цепей, соединенных дисульфидной связью. На a-цепи находятся тиоэфирный сайт GCGEQ и остаток гистидина (принимающий участие в ковалентном связывании данного сайта с аминокислотными или гидроксильными группами на поверхности мишеней), расположенный на расстоянии ~100 аминокислотных остатков по направлению к С-концу [48]. Кроме того, были обнаружены сайты, гомологичные участкам связывания С3 и его продуктов с рецепторами CR1 и CR3 человека. На молекуле SpC3 выделены высококонсервативные участки, принимающие участие в образовании С3-конвертазы, и два сайта для расщепления фактором I [4]. Экспрессия гена SpC3 наблюдается исключительно в целомоцитах (циркулирующих клетках целомической жидкости) иглокожих в ответ на стимуляцию бактериальным липополисахаридом [9]. Процент гомологии аминокислотной последовательности SpC3 с компонентами комплемента различных представителей хордовых колеблется в пределах от 23,1 до 27,9 %.

У асцидий из циркулирующих гемоцитов и клеток пищеварительной железы был выделен другой гомолог С3 (AsC3), имеющий сходное строение с SpC3, тиоэфирный сайт CGEQ и остаток гистидина в консервативном положении на a-цепи [36]. На N-конце a-цепи AsС3 находится последовательность VSR для расщепления сериновой протеазой MASP, что может быть связано с появлением у асцидий не только альтернативного, но и лектинового пути активации комплемента.

Особенностью строения С3 ланцетников, помимо типичного для С3 двуцепочечного строения и функционально активного тиоэфирного сайта, является присутствие в его молекуле С3а-подобного участка (LXLAR) [56]. Для миног также характерно наличие консервативного С3а-участка, хотя их С3, подобно С4-компоненту млекопитающих, состоит из трех полипептидных цепей: a, b, g [40]. Появление хемоатрактантных свойств у системы комплемента, по-видимому, является достаточно древним эволюционным приобретением: в ходе активации С3 асцидий a-цепь расщепляется на два фрагмента [47], причем меньший фрагмент с ММ " 8,5 кДа гомологичен С3а млекопитающих и обладает провоспалительными свойствами, вызывая миграцию гемоцитов [42]. При этом у С3 асцидий отсутствует LXLAR-последовательность, которая играет ключевую роль в проявлении хемоатрактантных свойств С3а у более высокоорганизованных хордовых.

У хрящевых акул [39], а также у костных лососевых и окунеобразных рыб удается обнаружить несколько функционально активных изоформ С3-компонента [34, 53]. Так, уже у радужной форели обнаружено 4 изоформы С3: С3-1, функционально не активная С3-2, С3-3 и С3-4 [55]. Несмотря на весьма высокий процент гомологии этих изоформ (от 51,5 до 81 %), их сродство к различным субстратам значительно варьирует. Например, С3-1 обладает наибольшим сродством к зимозану, но не связывается с эритроцитами барана (ЭБ), а С3-3 и С3-4, наоборот, не взаимодействуют с зимозаном, но активно опсонизируют тени ЭБ. Аналогично у морского карася выделено 5 изоформ С3, различающихся по молекулярной массе, сайтам гликозилирования, способности к взаимодействию с антителами, а также по аминокислотной последовательности N-концов a- и b-цепей и, возможно, по генам [53]. Следствием полиморфизма рыб по С3 является формирование целого репертуара молекул, специфичных к разным лигандам. Одновременно динамика развития специфического иммунного ответа рыб, опосредованного иммуноглобулинами, весьма замедлена, что накладывает ограничения на эффективность антителозависимого лизиса клеток-мишеней. Поэтому главная роль в защитных реакциях костных рыб принадлежит альтернативному пути активации комплемента.

Фактор В. Вторым компонентом альтернативного пути активации комплемента является сериновая протеаза - фактор В (Bf). Фактор В относится к семейству трипсина и является гомологом С2-компонента. У позвоночных этот белок принимает участие в образовании конвертазы для С3 и С5 [2]. Среди вторичноротых животных фактор В впервые появляется у морских ежей (SpBf) [49]. Подобно Вf позвоночных, аминокислотная последовательность SpBf включает несколько доменов. Фактор Bf морских ежей содержит 5 повторов Суши, домен, гомологичный фактору Виллебранта, и протеазный домен AGY-типа. Повторами Суши, или SCR-последовательностями (short consequence repeats), называют участки, состоящие из 60-70 аминокислот, содержащие 4 остатка цистеина. Кроме того, имеется сайт Arg378 - Lys379, аналогичный последовательности для связывания фактора D - сериновой протеазы позвоночных, но сведения о существовании самого фактора D у иглокожих отсутствуют.

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2005 и 2006 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2013 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2013 Цитокины и Воспаление