197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 234 16 69, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 234 94 89
E-mail:
Web: cytokines.ru

  

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2005, № 4

ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ КАК МИШЕНЬ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ

Г.Ю. Кнорринг

Интерес исследователей к системе цитокинов связан с ключевой ролью этих молекул в развитии патологии у человека. Представляется перспективной разработка способов воздействия на физиологические механизмы неспецифической модуляции активности цитокинов, например, на систему антипротеиназ. Одним из таких методов может являться системная энзимотерапия. Описаны эффекты системной энзимотерапии, опосредованные влиянием на альфа-2-макроглобулин и другие антипротеиназы крови: оптимизация острого воспалительного процесса, предотвращение его хронизации, модуляция иммунного ответа и способность снижать активность иммуновоспалительного процесса при аутоиммунных и иных иммунопатологических заболеваниях. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 4. С. 45-49.)

Усилившийся в последние годы интерес исследователей к системе цитокинов связан с ключевой ролью этих молекул в развитии патологии у человека. По современным представлениям, цитокины - семейство многочисленных молекул, выполняющих функции медиаторов, месенджеров межклеточных взаимодействий, регулирующих интенсивность и продолжительность иммуновоспалительного ответа при многих заболеваниях у человека, включая процессы воспалительной, аутоиммунной и онкологической природы. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, хемокины, колониестимулирующие факторы, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие. К настоящему времени идентифицировано более 100 веществ, относящихся к цитокинам [3, 12, 15]. Большинство из них не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа, таким образом, синтез цитокинов является индуцибельным процессом. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. В рамках иммунной системы именно цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом. На системном уровне цитокины регулируют взаимодействие между иммунной, эндокринной, нервной, кроветворной и другими системами, модулируя, таким образом, ключевые защитные реакции [3, 15].

В основном, цитокины ответственны за развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, эпителиев и соединительной ткани. Основные эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы. На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем репарации поврежденной структуры тканей. При этом необходимо, чтобы воспалительная реакция, как защитная реакции организма, протекала в темпе и объеме, соответствующих степени повреждения.

Главным условием этого является целенаправленное взаимодействие между эндотелием, клетками крови, коагуляционной системой плазмы и комплементом. Дисрегуляция и делокализация являются решающими факторами для развития хронического или аутоиммунного воспаления. Активация клеток, усиление продукции провоспалительных цитокинов (хемокинов, IL-1, IL-6, TNFa и некоторых других), является необходимой в начальных фазах воспаления, однако она становится проблемной, если степень активации перестает быть адекватной, когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический. Примером отрицательного влияния перепроизводства цитокинов является гиперпролиферация фибробластов и последующий фиброз тканей вследствие повышенной концентрации TGFb - воспалительный процесс принимает хроническое течение [2, 5, 6].

Гиперпродукция цитокинов приводит к развитию системной воспалительной реакции, вовлечению отдаленных органов, дальнейшее нарастание концентрации может служить причиной ряда патологических состояний, в частности, септического шока и полиорганной недостаточности (рисунок).

В этом случае провоспалительные цитокины влияют практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза (таблица). Основным проявлением системной воспалительной реакции, связанным с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, является повышение температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, снижающей способность бактерий и вирусов к размножению, и, напротив, при этом возрастает пролиферация лимфоцитов [3].

Нарастающий интерес к цитокинам - ведущим физиологическим регуляторам воспалительного и иммунного процесса - неотделим от желания экспериментаторов и клиницистов найти способы влияния на это многочисленное семейство молекул. Обнаружение и уточнение функции отдельных цитокинов, определение их роли в патогенезе различных заболеваний ведет к созданию все более специфичных, селективных методов коррекции количественных, качественных и функциональных нарушений цитокиновой регуляции, например, антагонистов (антител) интерлейкинов, TNFa, рецепторов цитокинов и т. д.

Однако необходимо учитывать такие особенности функционирования системы цитокинов, как плейотропность их действия, дозозависимость эффектов, наличие синергизма и регулирующего взаимодействия и т. д., с формированием т. н. цитокиновой сети. В связи с этим представляется перспективной разработка способов воздействия на физиологические механизмы неспецифической модуляции активности цитокинов, например, на систему антипротеиназ - транспортных белков крови, играющих большую роль в транспорте цитокинов, а также и в реализации их специфического действия.

Наиболее значимыми и изученными антипротеиназами крови являются a1-антитрипсин (a1-А) и a2-макроглобулин (a2-М) [1, 5, 11]. Активация нативного (медленного) a2-М с переходом его в "быструю" форму (fast form), взаимодействующую с цитокинами и их рецепторами, обеспечивает снижение выраженности локальных и системных эффекторных реакций, обусловленных системой провоспалительных цитокинов [11]. Эти эффекты показаны для IL-1b, IL-2, IL-6, TNFa, TGFb и др. При этом показано, что активация нативного a2-М происходит и при взаимодействии с некоторыми протеазами, например, с трипсином и трипсиноподобными гидролазами (плазмином), химотрипсином, бромелаином и некоторыми другими ферментами [1].

Лекарственные препараты, представляющие собой смеси указанных ферментов, способных корригировать активность антипротеиназ, в связи с этим могут представлять интерес для лечения различных патологических состояний. Системная энзимотерапия (СЭТ), представляющая собой метод терапевтического воздействия с помощью перорально вводимых комбинаций гидролаз растительного и животного происхождения, в последние годы нашла широкое применение при различных заболеваниях внутренних органов ввиду универсальности оказываемых противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов [4, 5, 13, 15]. Эффекты СЭТ обусловлены в том числе и указанным взаимодействием резорбированных энзимов с a2-М и другими антипротеиназами крови [2]. После связывания со свободным (медленным) a2-M цитокины сохраняют свою активность (и целенаправленно переносятся), в то время как после связывания с активированным (быстрым) a2-M они теряют свою активность; кроме того, этот комплекс побуждает макрофаги к экспрессии рецепторов для a2-M, что является первым шагом для удаления цитокинов из циркуляции. Снижением концентрации цитокинов протеазы предотвращают чрезмерную и, главное, длительную активацию клеток, потому что снижение количества циркулирующих цитокинов во многих случаях ограничивает экспрессию адгезивных молекул на клетках и таким образом препятствует хронизации воспаления [10, 11].

Если Вы хотите прочесть статью целиком, заказывайте компакт-диск,
на котором Вы найдете ВСЕ статьи ВСЕХ номеров журнала за 2005 и 2006 годы!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2006 год.


Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2007 год.