E-mail: [email protected]
Web: cytokines.ru

  

Содержание | Следующая статья

Журнал 'cytokines.ru', 2008, № 1

РОЛЬ ИНТЕРЛЕЙКИНА 7 (IL-7) В ПАТОГЕНЕЗЕИ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

С.В. Бойчук, П.Д. Дунаев

В обзоре представлены сведения об участии IL-7 в регуляции гомеостаза иммунной системы, изложены современные концепции о роли данного цитокина в патогенезе ВИЧ-инфекции и перспективах его применения в терапии данного заболевания. (cytokines.ru. 2008. Т. 7, № 1. С. 3-7)

В 1988 г. в культурах стромальных клеток красного костного мозга мышей был обнаружен ранее неизвестный фактор молекулярной массой 25 кДа, стимулировавший пролиферацию и поддерживавший выживаемость преВ-лимфоцитов (Лф) in vitro. Данный фактор получил название лимфопоэтин-1 (LP-1) [34]. В 1989 г. LP-1 был переименован в интерлейкин 7 (IL-7) [16].

Происхождение IL-7

Основными клетками-продуцентами IL-7 в организме человека являются клетки нелимфоидного происхождения, а именно, стромальные (эпителиальные) клетки тимуса и костного мозга [43]. Вне тимуса и костного мозга клетками-продуцентами IL-7 являются клетки эпителия тонкого кишечника [31], кератиноциты [17], эндотелиальные клетки [25], стромальные клетки печени [15] и дендритные клетки [11, 48], в том числе, фолликулярные [25].

Рецепторы к IL-7

Рецептор для IL-7(IL-7R) состоит из двух компонентов - ?-цепи (CD 127) и ?-цепи (CD 132) [18]. Гамма-цепь является общей для рецепторов к IL-2, IL-4, IL-9, IL-15 и IL-21, в связи с чем указанные выше цитокины объединяются в общее семейство цитокинов I типа [2, 24]. Основными клетками-мишенями IL-7 являются Т- и В-лимфоциты, а также дендритные клетки.

Свойства IL-7

IL-7 и В-лимфоциты

В экспериментах на мышах показано, что IL?7 cтимулирует пролиферацию и обеспечивает выживание проВ-клеток и преВ-клеток [35]. Аналогичная способность IL-7 была выявлена и у человека [16]. Тем не менее, дальнейшие исследования показали, что в организме человека активность IL-7 ограничивается исключительно популяцией проВ-Лф, что приводит их к пролиферации и дифференцировке в преВ-Лф [12]. Это подтверждают и другие исследователи, показавшие, что последующие этапы дифференцировки В-Лф человека не нуждаются в присутствии IL-7 [41]. Данный факт подтверждают и клинические наблюдения: у пациентов с врожденным комбинированным иммунодефицитом по причине дефекта ?-цепи рецептора IL-7 количество В-Лф находится в пределах нормы (в то время как у мышей с аналогичным дефектом обнаруживалось снижение количества В-Лф) [42].

IL-7 и Т-лимфоциты

В вилочковой железе IL-7 принимает активное участие в регуляции нескольких процессов. Во-первых, IL-7 необходим для пролиферации и созревания в тимусе ранних (CD44?+?) клеток-предшественников Т-лимфоцитов. В регуляции данного процесса IL-7 действует совместно со стволовым клеточным фактором [34]. Во-вторых, присутствие IL-7 в тимусе необходимо для выживаемости созревающих клеток-предшественников Т-лимфоцитов [59]. Данный эффект обусловлен способностью IL-7 блокировать их программированную клеточную гибель (апоптоз) посредством усиления экспрессии белков-ингибиторов апоптоза (например, Bcl-2 [22], Mcl-1 [38]) и снижения уровня про-апоптогенных белков (например, Baх [21], Bad [29] и Bim [39]). В-третьих, IL-7 запускает в тимусе процесс реаранжировки ?-генов антиген-распознающего рецептора Т-клеток (TCR) [19]. В-четвертых, IL?7 способствует созреванию СD8?+? Т-лимфоцитов путем подавления транскрипции молекулы CD4 в клетках-предшественниках, т. е. в "двойных позитивных" (СD4?+?CD8?+?) тимоцитах [6].

Покинув вилочковую железу, Т-лимфоциты по-прежнему находятся под контролем данного цитокина. Во-первых, IL-7 является незаменимым фактором выживаемости "наивных" (как CD4?+?, так и CD8?+?) Т-лимфоцитов. Это подтверждают результаты исследований, проведенных как in vitro [57], так и in vivo [4]. Кроме того, IL-7 является одним из цитокинов (наряду с IL-2 и IL-15), поддерживающих гомеостаз антиген-специфичных CD4?+?- и CD8?+?-клеток памяти, регулируя в них процессы апоптоза, а также уровень их фоновой (т. е. не связанной с антигенной стимуляцией) пролиферации и, тем самым, поддерживая постоянство численности этих популяций [50, 51]. Во-вторых, IL-7 способен выступать в качестве кофактора при антигенной (особенно субпороговой) стимуляции Т-лимфоцитов, обеспечивая, тем самым, их пролиферацию, синтез и секрецию ими цитокинов. Этот эффект может быть частично обусловлен способностью IL-7 повышать экспрессию рецептора к IL-2 (IL-2R?) на поверхности Т-лимфоцитов, что, в свою очередь, повышает восприимчивость клеток к активационным сигналам [10]. Сочетание первого и второго вышеназванных эффектов IL-7 подтверждает значимость данного цитокина для формирования пулов клеток-памяти при антигенной стимуляции in vivo. Это подтверждают результаты исследований, выявивших значительное снижение количества клеток памяти после антигенной стимуляции, проведенной на фоне низких концентраций IL-7 [26]. В-третьих, несмотря на то, что IL-7 не является ключевым цитокином в регуляции баланса между Т-хелперами 1 и 2 типов (Th1/Th2), его способность повышать синтез IFN? и IL-2, а также усиливать IL-12-индуцированную пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, сопровождающуюся секрецией IFN?, безусловно, способна направить дифференцировку Т-хелперов в сторону Th1 звена [33]. В-четвертых, IL-7 способен усиливать функциональную активность цитотоксических (CD3?+?CD8?+?) T-лимфоцитов, NK и NKT-клеток [55], а также CD4-CD8- ?? T-клеток [32]. Одним из возможных механизмов усиления цитотоксического потенциала лимфоцитов в результате воздействия на них IL-7 является усиление экспрессии перфорина и других пороформирующих белков, а также синтеза IFN? [47]. IL-7 также способен индуцировать образование лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) из NK-клеток [47], и усиливать аналогичный эффект, вызываемый IL-2 [23].

Кроме того, IL-7 обусловливает антиген-независимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса: IL-7, синтезируемый энтероцитами, способствует созреванию ?? Т-лимфоцитов в слизистой оболочке кишечника [28].

Резюмируя вышеизложенное, можно говорить о том, что IL-7 способен регулировать гомеостаз иммунной системы благодаря его способности поддерживать баланс между процессами апоптоза и пролиферации тимоцитов, наивных Т-лимфоцитов и клеток памяти и, тем самым, обеспечивать постоянство численности и функциональной активности этих популяций. Это подтверждают данные о существовании обратной зависимости между количеством лимфоцитов (в первую очередь, CD4?+??лимфоцитов) и уровнем IL-7 в периферической крови у лиц с различной патологией, даже несмотря на различный генез снижения уровня CD4?+??лимфоцитов. Впервые подобная закономерность была выявлена у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга и прошедших курсы химиотерапии [3]. В дальнейшем была выявлена обратная зависимость между уровнем IL-7 в сыворотке и степенью снижения количества CD4?+??лимфоцитов у онкологических больных, получавших курсы химиотерапии, а также у пациентов с идиопатической лимфопенией [13].

IL-7 и дендритные клетки

В экспериментах на крысах показана способность IL-7 участвовать в развитии дендритных клеток (ДК) [56]. Влияние IL-7 на ДК человека изучено недостаточно. Показано, что IL-7, действуя совместно с колониестимулирующим фактором для гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), инициировал дифференцировку моноцитов периферической крови в ДК [52]. В свою очередь, ДК человека могут являться продуцентами IL-7 (см. выше).

Роль IL-7 в патогенезе и терапии ВИЧ-инфекции

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "cytokines.ru" он-лайн!


Начата подписка на 2013 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск cytokines.ru, 2008 год.