Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2013, № 3
Межклеточная и тканевая регуляция костномозгового кроветворения
В.М. Пономаренко, А.С. Пырякова, Е.В. Воробейчиков, И.А. Балдуева
Аналитический обзор данных о регуляторных взаимоотношениях клеток и тканей костного мозга в ответ на действия внешних этиологических факторов, на примере первичной воспалительной реакции при нормальном кроветворении. Это может стать отправной точкой в понимании регуляторных сдвигов и аномалий не только при различной патологии кроветворения, но и в генезе любого опухолевого процесса, что необходимо учитывать при лечении больных, разработке новых лекарственных препаратов и форм, а также при внедрении клеточных биотехнологий в медицинскую практику. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 3. С. 5–12.)
Ключевые слова: регуляция, кроветворение, костный мозг, клетки, факторы, первичная воспалительная реакция.
В последнее время достигнуты значительные успехи в изучении регуляторных аспектов костномозгового кроветворения как при гематологических заболеваниях, так и в генезе любого опухолевого роста, что сейчас учитывается не только при лечении больных, но и при разработке новых лекарственных препаратов. Однако до настоящего времени нет наглядной и концептуальной картины межклеточной и тканевой регуляции костного мозга как основного поставщика не только клеток крови, но и полноценных стволовых клеток, что крайне важно на современном этапе бурного развития и внедрения клеточных биотехнологий в медицинскую практику. Целью настоящего обзора является анализ имеющихся данных о регуляторных взаимоотношениях клеток и тканей костного мозга в ответ на действия внешних этиологических факторов на примере первичной воспалительной реакции при нормальном кроветворении, что, в свою очередь, может стать отправной точкой в понимании уже патогенетических регуляторных сдвигов и аномалий.
Как это ни покажется парадоксальным, но наше тело постоянно борется с внешними воздействиями. Холод и зной, голод и переедание, облучения и излучения, раны, болезни и множество других агентов заставляют гибнуть наши клетки. Извне на нас все время действует что-то разрушительное, заставляющее стареть, а затем и умирать. Однако внутри нас существует то, что противостоит разрушающим факторам своим законом созидания, сохранения и поддержания постоянства. Тело состоит из органов, органы — из тканей, ткани — из клеток и т. д. до самих молекул и атомов, и все в нас подчинено этому закону гармонии и жизни. Чрезмерная активность всегда должна быть своевременно ограничена, а любая недостаточность — соответственно восполнена. Из этого следует что, все в нашем организме является взаимосвязанным, взаимосоотносимым и имеет свои строгие балансные отношения. Это напоминает качели: если с одной стороны понизится, то с другой, соответственно, повысится, и наоборот. Поэтому, приступая к рассмотрению регуляции костномозгового кроветворения всегда нужно помнить об этих «качелях» что может помочь приблизиться к более глубокому пониманию патогенетических и патофизиологических процессов формирующих онкогенез.
Любые нарушения целостности организма влекут за собой ответную реакцию, направленную на восстановление утраченного. Мы постараемся проследить такую воспалительную реакцию клеток крови и кроветворения на примере хорошо известного баланса в очаге воспаления между моноцит-макрофагальными (Мо-Мф) и Т-лимфоидными клетками (Т-Лф) [1, 20, 55]. Центральная роль в организации воспалительной ответной реакции принадлежит клеткам мононуклеарной фагоцитарной системы (КМФС) [11, 17, 51]. В результате разрушения тканей и клеток, после воздействия тех или иных внешних агентов происходит выброс воспалительных медиаторов: простагландинов, антигенов, компонентов комплемента и др. [24, 26, 52]. Они являются инициаторами активности КМФС и стимулируют их деятельность непосредственно в местах действия того или иного альтерирующего агента. Активированные КМФС начинают вырабатывать различные регуляторные факторы, в том числе цитокины: интерферон альфа (IFNα), интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли альфа (TNFα), трансформирующий ростовой фактор бета (TGFβ) и другие, которые активизируют иммунную систему и близлежащие клетки сосудистого эндотелия. В связи с этим на поверхности эндотелиальных клеток экспрессируются интегрины, способствующие миграции моноцитов, нейтрофилов и антигенпрезентирующих клеток из периферической крови к поврежденному участку [23, 49]. Степень и выраженность экспрессии интегринов на эндотелиальных клетках определяет дальнейшую аттракцию (притягивание), миграцию и накопление в пораженной ткани спектра клеток крови, необходимых для подавления очага воспаления [27, 54]. При этом увеличивается скорость движения клеток крови за счет выработки КМФС факторов хемотаксиса, что значительно ускоряет межклеточный и межтканевой обмен информацией [6]. Необходимо подчеркнуть, что активация Т-Лф происходит как под действием хемокинетических и хемотаксических факторов, секретируемых Мф, так и за счет выработки активированными Т-Лф IL-2 [46]. Активированные Мо, попадая в очаг воспаления, приобретают морфологические и гистохимические свойства Мф данной ткани [43]. При достижении определенной концентрации и соотношения Мф и активированных Т-Лф в месте повреждения начинается выработка факторов, ингибирующих активность Мо-Мф и Т-Лф. Эти же факторы побуждают клетки сосудистого эндотелия и фибробластные клетки подавлять экспрессию молекул хемотаксиса [15, 30]. Мф поглощают разрушенные клетки-мишени, патогенные и отслужившие клеточные элементы, и секретируют факторы неоваскуляризации и факторы роста новых клеток, участвующих в процессах регенерации [8, 25]. Таким образом, баланс активирующих и ингибирующих регуляторных факторов в очаге воспаления зависит, в основном, от концентрации и соотношения Мф и активированных Т-Лф. Из этого следует, что для инактивации внешних агентов необходимо достаточное количество функционально активных Мо и Т-Лф. Это состоятельно лишь при полноценной работе кроветворных органов, обеспечивающих своевременную и соответственную требованиям поставку высокоспециализированных клеток крови [39].
Мы рассмотрели клеточные взаимоотношения, возникающие в очаге повреждения. Как же реагируют клетки костного мозга? Как известно, гемопоэз поддерживается пулом стволовых клеток костного мозга и коммитированных клеток-предшественников, чья способность к пролиферации и дифференцировке регулируется действием многочисленных цитокинов через межклеточные контакты. Эти гемопоэтические регуляторы могут стимулировать, усиливать или подавлять репликацию ГСК и их потомков. В костном мозге они продуцируются различными типами клеток: эндотелиальными, макрофагальными, фибробластными, остеобластными и ретикулярными клетками стромы костного мозга, которые получили название стромальных клеток, а также Т- и В-Лф, остеокластами, тучными клетками и некоторыми другими, определяемыми как вспомогательные или акцессорные клетки [10, 13, 28]. Имеющиеся данные об эффектах цитокинов на клетки-мишени позволяют в достаточной мере воспроизвести каскад событий, происходящих при стимуляции физиологического гемопоэза различными патогенами (вирусами, токсинами, бактериями и т. п.). Ниже представлена аналитическая схема клеточной регуляции физиологического кроветворения при первичных воспалительных реакциях на примере баланса моноцит/макрофагальных и Т-лимфоидных клеток в очаге воспаления [3, 4, 36]. На рис. 1 отображены действия не только активирующих, но и ингибирующих факторов как необходимого условия поддержания гомеостатического баланса. Таким образом, с помощью представленной схемы и известных данных о нарушениях цитокиновой регуляции можно теоретически определять клеточную локализацию патогенетических изменений или возможное действие тех или иных реагентов и препаратов на клетки костного мозга. Так, например, при аплазиях костного мозга различной этиологии повышено содержание IL-2, следовательно, можно предположить о количественной недостаточности или неэффективности специфического фактора ингибирующего IL-2, который вырабатывается эндотелиальными и макрофагальными клетками. В связи с этим патологический дефект может быть именно в этих клетках, что в последующем может определять как тяжесть угнетения кроветворения, так и терапевтические подходы, направленные на восстановление деятельности костного мозга.
Активированные клетки иммунной системы, посредством межклеточных контактов, передают сигналы о клеточных потерях на стромальные клетки костного мозга. При этом, за счет своей способности проникать через сосудистую стенку, непосредственно участвуют в регуляции процессов кроветворения в качестве акцессорных клеток, секретируя регуляторные факторы (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IFNβ, IFNγ и др.). Однако все дистантные и контактные первичные сигналы принимаются барьерными эндотелиальными клетками сосудов и макрофагальными ретикулярными клетками периваскулярных зон костного мозга. В результате активации этих клеток вырабатываются факторы, регулирующие пролиферацию и созревание гемопоэтических клеток (TNFα, IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, INFα, различные колониестимулирующие факторы — CSFs и пр.) и факторы, стимулирующие деятельность других клеток стромы костного мозга (TNFα, IL-1, IL-11, TGFβ, PDGF) [7, 16]. Последующие взаимодействия стромальных и гемопоэтических клеток в костном мозге определяются набором индуцирующих регуляторных факторов, накопленных в экстрацеллюлярном матриксе и качественностью передачи сигналов по определенной клеточной иерархии к участкам коммитирования стволовых гемопоэтических клеток [22]. Весьма важным является тот факт, что усиление процессов пролиферации и созревания гемопоэтических клеток костного мозга оказывает ингибирующее действие на стромальные ретикулярные клетки костного мозга, что приводит к дедифференциации клеток стромы по мере их деятельности [18, 56]. Из этого следует, что между стромальными и гемопоэтическими клетками в костном мозге существуют балансные взаимоотношения. Аналогичный баланс имеет место между различными гемопоэтическими клеточными линиями. Увеличение количества мегакариоцитарных клеток влечет за собой снижение эритроидных и наоборот. Содержание миелоидных клеток коррелируется с клетками лимфоидного ряда. И так все пулы клеток крови сбалансированы между собой, что прослеживается уже при коммитировании гемопоэтических стволовых клеток. Стволовая клетка — предшественница миело- и лимфопоэза — как бы определяет баланс между этими процессами. Клетка — родоначальница гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, мегакариоцитопоэза и эритропоэза — соответствует балансу между бипотентными клеточными пулами стволовых клеток, образующимися в результате последующей дифференциации. Таким образом, каждое деление стволовой клетки определяет балансную связь между дифференцирующимися дочерними клетками и всего их потомства. Следовательно, определить общего предшественника можно по балансной соотносимости клеточных пулов. При рассмотрении клеточной регуляции кроветворения нельзя обойти вниманием клетки губчатой костной ткани, весьма активно участвующие в кроветворении, особенно на этапах самоподдержания и коммитирования гемопоэтических клеток. Процесс ремоделирования костной ткани является этому наглядным примером. Участие в этом процессе остеоидных и ретикулярных клеток, с одной стороны, и потомков гемопоэтических клеток (остеокластов) — с другой, представляет собой еще одну разновидность взаиморегулируемых балансных отношений, столь необходимых для поддержания количественного постоянства пула примитивных гемопоэтических стволовых клеток.
Физиология взаимоотношений клеток костной, стромально-адипозной и гемопоэтической тканей костного мозга
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
