Содержание | Следующая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2015, № 2
Аутоантитела к цитокинам: биологическая и патогенетическая роль
С.В. Сенников, Ю.А. Лопатникова, Ф.Д. Киреев, Е.А. Голикова
В настоящее время установлено, что практически ко всем иммунорегуляторным цитокинам в сыворотке крови определяются аутоантитела (ААТ) как в норме, так и при патологических состояниях. Эти ААТ обладают высокой аффинностью и авидностью в отношении лиганда, что позволяет им успешно конкурировать с растворимыми и мембраносвязанными рецепторами. Высокие концентрации этих ААТ к цитокинам, которые определены для ряда медиаторов в норме и при патологии в сыворотке крови, и способность их при связывании с лигандом нейтрализовать его активность или, наоборот, увеличивать период полужизни медиатора и его биологическую активность, позволяют рассматривать ААТ к цитокинам как активных участников в регуляции биологической активности медиатора. Представленные в литературе данные по изменению содержания как общего пула специфических антицитокиновых ААТ, так и отдельных субклассов позволяют сделать вывод о том, что они играют роль не только в поддержании гомеостаза в норме, но и могут участвовать в патологических процессах как в качестве причины, так и в качестве последствия протекающих патологических реакций. В литературном обзоре описаны несколько гипотез образования ААТ к цитокинам, однако механизмы запуска индукции продукции ААТ до конца не выяснены. Приведены примеры участия ААТ в патогенезе ряда заболеваний. Антицитокиновые ААТ могут являться мишенью для терапевтических воздействий, но могут использоваться и в качестве средства терапевтического воздействия. Таким образом, изучение ААТ к цитокинам как молекул, регулирующих активность иммуномодулирующих медиаторов, является важным направлением современной молекулярной иммунологии, включающим как фундаментальные исследования иммунорегуляторных процессов в иммунной системе, так и разработки новых подходов при лечении заболеваний различного патогенеза. (Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 2. С. 5–11.)
Ключевые слова: аутоантитела, цитокины, патогенез, субклассы, иммунология.
Аутоантитела (ААТ) к цитокинам привлекают все больше внимания как ученых, так и клинических иммунологов в связи с полученными доказательствами их активной роли в регуляции биологических эффектов медиаторов.
Важности существования антител к собственным антигенам долгое время не придавалось должного значения в связи с теорией, постулировавшей делецию аутореактивных клонов лимфоцитов в течение онтогенеза. В настоящее время показано, что аутореактивные ААТ и B-клетки, а также аутореактивные T-клетки присутствуют у здоровых лиц и, кроме того, эти аутореактивные репертуары проходят селекцию преимущественно в течение внутриутробного развития [14].
В 1981 г. было доложено о присутствии антител против IFNα или IFNβ у участников клинических исследований, в которых оценивалась эффективность применения данных экзогенных рекомбинантных цитокинов человека [35, 54]. В дальнейшем была продемонстрирована положительная корреляция между продолжительностью терапии и вероятностью возникновения таких ААТ. ААТ к цитокинам были обнаружены в фармацевтических препаратах иммуноглобулина (i.v. Ig) и у здоровых людей, от которых данные препараты были получены [55].
У человека, мышей и кроликов натуральные ААТ принадлежат к IgM, IgG и IgA классам и содержатся не только в крови, но также и в других биологических жидкостях, таких как слюна, молозиво, спинномозговая жидкость [8, 16]. Было обнаружено, что IgM пуповинной крови человека, преимущественно, если не полностью, аутореактивны [28]. Характеристика человеческих ААТ к цитокинам выявляет их поликлональную природу и принадлежность преимущественно к IgG классу и некоторой части к IgM и IgA классам [7, 24].
ААТ к цитокинам все в большей степени признаются исследователями как весьма существенные биологические эффекторные молекулы, регулирующие иммунный ответ in vivo. В последние годы многими исследовательскими группами сообщается об обнаружении ААТ, специфичных к интерферонам (IFNα, IFNβ, IFNγ), некоторым интерлейкинам (IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12), факторам роста (GM-CSF, M-CSF, LIF, oncostatin M, VEGF) и TNF [Error: Reference source not found, Error: Reference source not found, 33]. Как правило, такие ААТ в высоких концентрациях представлены в системной циркуляции у пациентов с различными инфекционными и аутоиммунными заболеваниями, но также обнаруживаются и в сыворотках здоровых доноров [10, 11, 20, 34, 42, 57]. В некоторых случаях появление или изменение содержания ААТ к цитокинам являлось причиной индукции развития патологических процессов [25, 26, 34, 38, 39, 51, 53]. Другие ААТ, по всей видимости, могут отвечать за патофизиологические проявления течения патологического процесса, связанного с заболеванием [22, Error: Reference source not found]. В дополнение к блокировке специфических функций цитокинов, ААТ к цитокинам могут играть важную роль в балансе здоровья и болезни в силу их способности к образованию иммунных комплексов с соответствующими цитокинами или антиидиотипическими антителами, что может сделать их детектирование с помощью анализов иммуносорбции затруднительным [20, 29, 52, 53, 57]. Действительно, процедуры диссоциации иммунных комплексов и разделения их компонентов существенно расширяют спектр обнаруживаемых в сыворотке ААТ к цитокинам [57]. Показано, что связывающие и нейтрализующие ААТ образуются при терапии с использованием интерферонов, GM-CSF, IL-2 [17, 23]. Клиническая значимость обоих типов ААТ широко обсуждается, но ясно, что их генерация ассоциирована с потерей лечебных эффектов назначаемых цитокинов. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что реактивация заболевания и толерантность к его последующему лечению ассоциированы с образованием нейтрализующих ААТ. Эти данные согласуются с предполагаемой ролью нейтрализующих антител в противодействии биологической активности цитокинов in vivo. Действительно, в разнообразных исследованиях на экспериментальных животных моделях инфекционных и аутоиммунных заболеваний было показано, что ААТ могут существенно влиять на тяжесть заболевания [27, 31, 45, 49].
Таким образом, иммунологическая толерантность к большому числу цитокинов далека от абсолютной, и детектируемые уровни ААТ к цитокинам могут наблюдаться как в норме, так и при патологических состояниях.
На сегодняшний день не существует четкой классификации ААТ к цитокинам. Исследователи условно разделяют их на натуральные ААТ к цитокинам, в том числе и те, что обнаруживают у пациентов с различными инфекционными или аутоиммунными заболеваниями, и терапевтически-индуцированные, появляющиеся в системной циркуляции пациентов, проходящих терапию с использованием рекомбинантных форм цитокинов. Кроме того, выделяют связывающие (способные только формировать иммунные комплексы) и нейтрализующие ААТ.
Литературные данные говорят о том, что ААТ к цитокинам могут обнаруживать широкий спектр аффинностей с константами диссоциации от 10-4 до 5×10-10 M и средними значениями от 10-6 до 5×10-7M. Спектр аффинностей монореактивных нейтрализующих ААТ может составлять от 10-8 до 5×10-11 M [7, 36, 37]. Также для молекул ААТ показана достаточно высокая авидность, что позволяет им выступать конкурентами мембраносвязанным рецепторам за цитокин [43, 50].
Гипотезы образования
Большинство ААТ к цитокинам относится к классу высокоаффинных IgG, которые продуцируются плазматическими клетками, дифференцированными из цитокин-реактивных В-клеток, присутствующих в герминальном центре. Так как дифференцировка в такие клетки требует поддержки Т-клеток, нацеленных на эти цитокины, дисрегуляция Т-клеточной толерантности также относится к критическим событиям для последующей продукции ААТ. Однако такие Т-клетки к данному моменту не идентифицированы [15]. Было показано, что ААТ к цитокинам продуцируются в эмбриональном периоде [41]. При этом ААТ к GM-CSF, выделенные из крови пуповины новорожденного, относятся к классу IgМ, тогда как у взрослых почти вся масса ААТ к цитокинам относится к классу IgG. Кроме того, пуповинные ААТ к GM-CSF не обладают нейтрализующей способностью, опять же, в отличие от ААТ взрослых [41, 52]. Таким образом, можно говорить о том, что незрелые В-клеточные клоны, продуцирующие IgM антитела, присутствуют во время пренатального периода. Часть этих клонов может сохраняться в герминальном центре, с последующим переключением класса, что приводит к продукции высокоаффинных нейтрализующих IgG антител [15].
Индукция ААТ может быть ассоциирована с повторяющимся или длительным повышением уровней цитокинов в кровотоке. Так, высокий уровень G-CSF при синдроме Фелти и системной красной волчанке (СКВ) может служить причиной запуска продукции ААТ к G-CSF [26]. У пациентов с ААТ-ассоциированной истинной эритроцитарной аплазией (в отсутствие лечения эритропоэтином (EPO)) и СКВ сывороточные уровни EPO также были повышены [25]. Было сделано предположение, что аутореактивные В-клетки, вероятно, выживают в условиях, когда снижается соревнование за B-клеточный активационный фактор семейства TNF (BAFF) (например, при В-клеточной лимфопении) или когда его продукция увеличивается (например, при наличии инфекции).
Повторяющаяся или длительная терапия рекомбинантными цитокинами также приводит к индукции продукции ААТ к цитокинам. ААТ к GM-CSF были обнаружены у пациентов с метастатическим колоректальным раком после введения рекомбинантного GM-CSF, а ААТ к IL-2 у пациентов с метастатической почечной карциномой после введения рекомбинантного IL-2, выделенного из E. coli. [40]. ААТ к EPO также появлялись после введения рекомбинантного EPO, что приводило к развитию истинной эритроцитарной аплазии [13]. ААТ к IFNβ были зафиксированы у пациентов с рассеянным склерозом, при лечении IFNβ, частота обнаружения ААТ была максимальной (76 %) в течение 6 месяцев после первого курса лечения и снижалась впоследствии [30]. ААТ в данных примерах относились к классам IgG и IgM. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повторяющееся или длительное повышение уровней цитокинов в кровотоке может приводить к индукции продукции ААТ. Также было показано, что уровень ААТ к GM-CSF обратно коррелирует с количеством нейтрофилов и эозинофилов в периферической крови [40]. Активность IL-2 в сыворотке была повышена при низком уровне ААТ к IL-2 и снижалась, когда уровень ААТ был высоким. Такое функционирование индуцированных ААТ in vivo подтверждает гипотезу, согласно которой низкий уровень ААТ увеличивает цитокиновую активность, тогда как высокие концентрации ААТ их нейтрализуют.
Еще одной из возможностей, приводящих к индукции ААТ к цитокинам, может являться активация кросс-реактивных B- и T-клеток, инициированная родственными цитокинам молекулами внешней среды или микроорганизмов (молекулярная мимикрия) [58]. Например, вирус Эпштейна — Барр и саркомы Капоши содержат кодирующие последовательности гомологов IL-10 и IL-6, соответственно [7]. Кроме того, последний имеет в геноме последовательности, кодирующие гомологичные хемокинам белки, а заодно и аналоги регулирующих их молекул: IFN-регулирующего фактора (IFN regulatory factor) и молекул, подобных рецептору IL-8. В геноме некоторых поксвирусов также закодированы молекулы, подобные IL-10. Иммунный ответ на такие вирусные антигены в результате инфекционного процесса может привести к появлению перекрестнореагирующих антител к цитокинам.
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья
|
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
