197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: cytokines.ru

  

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2015, № 2

Роль регуляторных Т-клеток в патогенезе аллергических заболеваний

Н.И. Баранова, С.В. Коженкова, Л.А. Ащина

Обзор содержит современные сведения о роли регуляторных Т-клеток в патогенезе аллергических заболеваний. Представлены данные о роли естественных регуляторных Т-клеток (Тreg) с фенотипом CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ в коррекции преобладания Th2-дисбаланса. Приведены сведения, касающиеся адаптивных регуляторных Т-клеток, к которым относят Тr1, секретирующие в основном IL-10, а также Th3-клетки, продуцирующие трансформирующий фактор роста β (TGFβ), и их роли в патогенезе аллергических заболеваний. Показано, что Treg могут препятствовать развитию аллергических заболеваний на различных этапах развития патологии, включая сенсибилизацию, ремоделирование и гиперреактивность дыхательных путей, а также персистенцию аллергического воспаления. (Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 2. С. 12–16.)

Ключевые слова: регуляторные Т-клетки, аллергические заболевания.

В последние годы ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что дисбаланс Th1- и Th2-типов Т-хелперов в сторону преобладания Th2-пути иммунного ответа является ключевым фактором формирования предрасположенности к развитию аллергии [23].

Кроме того, не исключается роль средовых факторов в реализации фенотипических проявлений данной патологии. Так, согласно «гигиенической гипотезе» в условиях недостаточного воздействия на организм инфекционных микробных агентов, формируется нарушение регуляции иммунной системы, в результате чего развиваются реакции гиперчувствительности как со стороны Th1-, так и со стороны Th2-опосредованных иммунных ответов [20]. Известно также, что факторы, способствующие развитию Th1-клеток или ингибирующие развитие Th2-клеток, препятствуют развитию аллергии. Однако в последнее время в существующие представления были внесены определенные коррективы, связанные с концепцией о ведущей роли баланса хелперных и регуляторных Т-клеток (Treg) в развитии аллергии. Кроме того, было высказано мнение о том, что дисбаланс с преобладанием Th2-клеток может корригироваться Treg и не приводить к развитию аллергического процесса [27, 30].

Известно, что в последние годы наряду с известными субпопуляциями Т-лимфоцитов были открыты новые иммунорегуляторные субпопуляции — Th17 и Th22, где клеткам Th1, Th2, Th17 отводится роль в прововоспалительных иммунных реакциях, Th17-популяция участвует в реакциях аутоиммунитета, а Th22 несут противовоспалительный потенциал [4–6]. Кроме указанных популяций, были также открыты популяции регуляторных Т-клеток, обладающих супрессорной активностью, а именно CD4⁺CD25^+(high) клетки (Treg), а также формирующиеся в ходе иммунного ответа Th3 и Тr1 [17].

Среди популяций Тreg выделяют несколько, которые отличаются по происхождению, функциональному состоянию и механизмам супрессии. Так, выделяют естественные, формирующиеся в процессе развития в тимусе Тreg, и адаптивные, индуцируемые антигеном на периферии. К естественным Тreg относят CD4⁺ Т-клетки, экспрессирующие α-цепь рецептора IL-2 (CD25). К адаптивным относят Тr1, секретирующие в основном IL-10, а также Th3-клетки, продуцирующие трансформирующий фактор роста β (TGFβ). Кроме того, к адаптивным популяциям относят часть CD8⁺ Т-клеток с фенотипами CD8⁺CD28^-, CD8⁺CD122⁺. Адаптивные Тreg встречаются и среди естественных регуляторных Т-клеток [28].

В настоящее время наибольший интерес вызывает популяция естественных регуляторных клеток, формирующихся в тимусе. Впервые эта субпопуляция Т-лимфоцитов с основными маркерами CD4⁺CD25⁺ была открыта и описана в середине 90-х годов прошлого века Sakaguchi S. и др. [29]. Учеными было установлено, что данная субпопуляция предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний у мышей. Авторами была показана регуляторная функция CD4⁺CD25⁺-клеток в опытах с их удалением или переносом in vivo и in vitro. Так, перенос бестимусным мышам nude популяции сингенных Т-клеток, из которой путем обработки моноклональными антителами были удалены CD25⁺-лимфоциты, приводило не только к восстановлению иммунной реактивности, но и к развитию аутоиммунного поражения внутренних органов. Добавление же к вводимой суспензии CD4⁺CD25⁺-клеток, в итоге, предотвращало формирование аутоиммунного процесса. Среди множества маркеров Treg ключевой молекулой, связанной только с супрессорной активностью, признана молекула FOXP3, которая является транскрипционным фактором с внутриклеточной локализацией [38].

Обычно дифференцировку Treg исследуют на мышах. Лишь в отдельных работах объектом изучения становятся клетки человека [2, 13].

Действительно, Treg могут препятствовать развитию аллергических заболеваний на различных этапах развития патологии, включая сенсибилизацию, ремоделирование и гиперреактивность дыхательных путей, персистенцию аллергического воспаления. Был выполнен ряд работ, посвященных исследованию функционального состояния регуляторных Т-клеток у больных с аллергическими заболеваниями, в частности, у больных аллергическим ринитом, где было доказано их участие в патогенезе заболевания [14]. Так, Shirasaki H. и др. было отмечено повышенное содержание FOXP3-клеток в смывах со слизистой носа у людей, страдавших аллергическим ринитом, по сравнению со здоровыми людьми [31]. В другой работе авторами было констатировано, что у большинства больных CD4⁺CD25⁺-клетки слабо пролиферируют, продуцируют малое количество цитокинов и легко подавляются как Th1-, так и Th2-клетками. В этой же работе показано, что у небольшой части больных аллергическим ринитом все-таки обнаруживаются пролиферирующие CD4⁺CD25⁺-клетки, которые активно секретируют IL-4 и IL-10 и подавляют выработку IFNγ [7]. Причем авторами не было найдено различий между здоровыми людьми и лицами с атопией, что свидетельствует о сохраненной функции Treg у большинства пациентов с атопией. Повышение содержания CD4⁺CD25⁺-клеток было обнаружено при атопическом дерматите [11]. При этом наблюдалось двукратное повышение содержания CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺-клеток у больных атопическим дерматитом (6,7 %) по сравнению с показателями доноров (3,4 %) и больных бронхиальной астмой (3,3 %). Но это повышение сменялось снижением после воздействия суперантигенов Staphylococcus aureus, ослабляющих супрессорное действие данных клеток.

Ряд работ был выполнен по изучению функции Treg при бронхиальной астме. Было показано, что Treg способны подавлять активность как Th1-, так и Th2-иммунный ответ, однако сильнее подавлялся все-таки Th2-иммунный ответ [26]. Противоречивые данные были получены при изучении FOXP3 при бронхиальной астме в зависимости от тяжести заболевания. Так, исследования Lee J.H. и др. показали наличие большого количества FOXP3-клеток у детей с тяжелыми формами бронхиальной астмы по сравнению с пациентами с более легким течением заболевания [18]. В то же время, по данным Vale-Pereira S. и др., уровень FOXP3 оказался значительно выше у здоровых людей, чем у больных бронхиальной астмой [34].

Повышение FOXP3-Treg в паренхиме легочной ткани было получено у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней степени тяжести [25]. В другом исследовании также была выявлена высокая экспрессия FOXP3 в крупных дыхательных путях курильщиков с наличием ХОБЛ и в отсутствие ХОБЛ, а также сниженное число FOXP3-положительных клеток в мелких дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ, что коррелировало с уровнем воздушного потока [14].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.