Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 1
Особенности проведения клинических исследований биотехнологических лекарственных препаратов. Оценка эффективности, безопасности
Ж.И. Авдеева, А.А. Солдатов, Н.А. Алпатова, Ю.В. Олефир, В.А. Меркулов, В.П. Бондарев, В.Д. Мосягин
В обзоре приведены принципы проведения научно обоснованных клинических исследований биотехнологических препаратов, отражающие особенности исследований данной группы лекарственных препаратов. При оценке эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов следует учитывать, что результаты исследований, полученные в группе здоровых добровольцев, не всегда могут быть использованы для прогнозирования соотношения польза/риск в случае применения препарата у пациентов (например, для препаратов, проявляющих мишень-опосредованные эффекты и др.). Формирование антител к препарату, в случае развития нежелательного иммунного ответа при его клиническом применении, сопровождается развитием непредвиденных побочных реакций или снижением клинического эффекта биотехнологического лекарственного препарата. Сформировавшиеся антитела также могут оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственного препарата. Вопросам оценки иммуногенного потенциала биотехнологического препарата должно быть уделено особое внимание как на предрегистрационном этапе разработки препарата, так и после его государственной регистрации. Реализация плана по управлению риском призвана усилить пострегистрационный фармаконадзор и контроль за безопасностью применения лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 1. С. 38–48.)
Ключевые слова: биотехнологические лекарственные препараты, клинические исследования, оценка эффективности и безопасности, клинические конечные точки, биомаркеры, оценка иммуногенности, фармаконадзор.
Достижения в таких областях науки как молекулярная генетика, химия нуклеотидов и нуклеозидов, разработка новых методических подходов, позволяющих направленно контролировать высокоэффективный синтез биологически активных веществ белковой природы, а также совершенствование технологических возможностей процессов очистки активных макромолекул привели к возможности разработки новых биологических лекарственных препаратов, получаемых с использованием методов рекомбинантных ДНК. Новые технологии позволяют получать биотехнологические лекарственные препараты в промышленных объемах. В качестве биологических систем экспрессии при получении рекомбинантных белков используются бактерии, дрожжи, трансформированные клеточные линии млекопитающих (в том числе человеческого происхождения), клетки трансгенных животных и др.
К биотехнологическим препаратам относятся цитокины, растворимые рецепторы цитокинов и их антагонисты, факторы свертывания крови, гормоны, моноклональные антитела, а также препараты белков, модифицированных путем пегилирования, конъюгации с цитотоксическими агентами или рекомбинации последовательностей ДНК, например, препараты на основе слитных белков (fusions proteins), созданных путем технологии соединения двух или более генов, первоначально кодировавших отдельные белки, и др. Область применения этих препаратов включает лечение, профилактику и диагностику in vivo инфекционных, онкологических, аутоиммунных, аллергических и других заболеваний.
Поскольку источником получения лекарственных препаратов с использованием технологии рекомбинантных ДНК являются биологические системы, которые изменчивы по своей природе, для гарантии получения каждой серии лекарственного препарата с установленными показателями качества должна быть обеспечена надежность и воспроизводимость технологических процессов и методов внутрипроизводственного контроля качества. Даже небольшие отклонения или изменения в процессе производства биотехнологического препарата могут привести к изменению отдельных параметров качества, что, в свою очередь, может оказывать влияние на безопасность лекарственного препарата, например, на проявления его нежелательной иммуногенности.
В связи с этим, в силу особенностей производственного процесса получения, структурного строения активного вещества белковой или полипептидной природы, состава, условий хранения и назначения, биотехнологические препараты занимают особое место среди других лекарственных препаратов, получаемых путем химического синтеза, препаратов растительного или животного происхождения и др. Тип и объем исследований биотехнологических препаратов с характеристикой соответствующих параметров и используемых аналитических методик, проводимых в рамках доклинических и клинических исследований, варьирует в зависимости от происхождения лекарственного препарата и стадии его разработки.
В связи с вышеизложенным, условия проведения доклинических исследований, включающих характеристику физико-химических, иммунохимических и специфических биологических свойств на этапе оценки качества препарата, доклинических исследований на животных при оценке токсических, фармакологических свойств, проявлений иммунотоксичности препарата, а также условия проведения клинических исследований биотехнологических препаратов отличаются от других лекарственных препаратов.
Для биотехнологических лекарственных препаратов разработаны руководства, содержащие рекомендации по разработке, оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований, отражающие особенности указанных препаратов [6, 7, 21, 22, 31, 35, 38]. Кроме того, разработаны документы, в которых содержатся конкретные указания для отдельных групп биотехнологических препаратов, таких как моноклональные антитела [18, 20].
Не менее важным является необходимость конкретных рекомендаций по разработке, оценке качества, доклинических и клинических исследований препаратов, которые создаются после окончания срока действия патентов на оригинальные биотехнологические лекарственные препараты. Основным требованием к таким разрабатываемым лекарственным препаратам является доказательство их подобия/сходства с ранее зарегистрированным оригинальным препаратом по показателям качества, безопасности и эффективности. Для указанных препаратов использован термин «biosimilars» (биоподобные, биоаналогичные), введенный впервые Европейским медицинским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) [25]. Позднее разработаны отечественные и международные документы, в которых отражены как общие рекомендации, так и рекомендации по отдельным группам биоподобных (биоаналогичных) лекарственных препаратов [8, 23, 24, 26, 27, 40].
Разработаны документы, в которых изложены требования в случае внесения изменений в процесс производства биотехнологических лекарственных препаратов как на стадии разработки, так и в пострегистрационном периоде их использования, поскольку указанные изменения могут повлиять на показатели качества и отразиться на клинических характеристиках лекарственного препарата [2, 7, 12, 17, 34].
В клинических исследованиях должен быть использован лекарственный препарат, свойства которого всесторонне охарактеризованы с помощью химических, физико-химических и биологических методов на этапе оценки качества. Следует отметить, что для биотехнологических лекарственных препаратов данные о физико-химических, иммунохимических характеристиках, включая сведения о первичной структуре и конформации белковой молекулы активного компонента препарата, данные о чистоте и профиле примесей, не позволяют в полном объеме спрогнозировать специфические биологические свойства и терапевтические эффекты, которые могут быть выявлены при их клиническом применении.
На этапе доклинических исследований должны быть изучены биологические эффекты препарата, которые лежат в основе проявлений терапевтических эффектов при последующем клиническом применении, а также возможные побочные реакции, обусловленные любым из компонентов, входящих в состав препарата. При проведении исследований должен быть использован широкий спектр биологических/фармакологических, иммунологических, токсикологических, гистологических/гистохимических методов исследования. При изучении фармакологических и токсических эффектов проводятся исследования как in vivo, так и in vitro. При анализе результатов необходимо учитывать особенности биотехнологических препаратов, их видовую специфичность и возможность формирования у экспериментальных животных антител в ответ на введение исследуемого препарата. С учетом видовой специфичности многих биотехнологических лекарственных препаратов при проведении исследований существенное значение имеет выбор релевантного/соответствующего вида животных. Это особенно важно при проведении токсикологических и фармакологических исследований, при оценке специфической биологической активности и безопасности препарата, а также при характеристике его фармакокинетического профиля.
Одним из аспектов изучения иммунотоксичности биотехнологических лекарственных препаратов является оценка их потенциальной иммуногенности. Однако результаты, полученные при доклинических исследованиях иммуногенного потенциала препарата, не могут быть в полном объеме экстраполированы на человека. Оценка проявлений нежелательной иммуногенности биотехнологических лекарственных препаратов должна быть проведена на этапе клинической разработки препарата и продолжена в период последующего пострегистрационного клинического применения препарата. Только результаты клинических исследований иммуногенности позволяют оценить иммуногенный потенциал биотехнологического препарата. Вопросы, касающиеся проявлений иммуногенности терапевтических белков, получаемых с использованием технологии рекомбинантных ДНК, отражены в соответствующих отечественных и зарубежных документах [6, 19, 20].
Анализ результатов исследований по тщательной характеристике физико-химических свойств, специфической активности на этапе оценки качества, исследований эффективности и безопасности при доклинических исследованиях, а также результатов клинико-фармакологических исследований, включающих начальные исследования по оценке переносимости и безопасности фармакокинетических параметров и фармакодинимических свойств препарата в рамках I и II фаз исследований, позволяет продолжить дальнейшие клинические исследования по оценке эффективности и безопасности. Особенности клинико-фармакологических исследований биотехнологических лекарственных препаратов отражены в нашем предыдущем сообщении [3]. При выполнении последующих клинических исследований по оценке эффективности и безопасности также должны быть учтены особенности биотехнологических лекарственных препаратов.
Оценка эффективности
Клинические исследования. Фаза II
В клинических исследованиях фазы II проводится первое изучение терапевтической эффективности препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать исследуемый препарат. Целью этих исследований является выявление нежелательных реакций и побочных эффектов, определение терапевтической дозы препарата и режима дозирования, которые будут использованы при проведении основных клинических исследований в рамках фазы III.
Первый этап исследования (как правило, обозначаемый фазой IIa) ориентирован на получение предварительных данных о подтверждении терапевтической эффективности исследуемого лекарственного препарата и доказательства того, что биотехнологический препарат адекватно взаимодействует с соответствующей молекулярной мишенью, следствием чего является изменение течения заболевания и/или степени выраженности его симптомов.
Последующие исследования (часто называемые фазой IIb) являются более крупными по масштабу и могут включать использование плацебо и/или препаратов сравнения, а также более широкий диапазон доз для получения надежных доказательств, подтверждающих механизм действия лекарственного препарата, и дополнительных сведений, касающихся правильности выбора адекватных доз.
Предварительные данные о подтверждении терапевтической эффективности исследуемого лекарственного препарата могут быть получены в ходе неконтролируемых клинических исследований, интерпретация результатов которых проводится путем сопоставления с данными группы исторического (внешнего) контроля. Однако указанный дизайн клинического исследования может привести к систематической ошибке, например, за счет того, что участники текущего исследования могут отличаться от группы исторического контроля по тем характеристикам, которые влияют на искомый результат, или вследствие изменений схемы сопутствующей терапии, что также может исказить обоснованность заключения. Таким образом, сравнительные рандомизированные исследования фазы II, как правило, являются более предпочтительными.
В исследованиях фазы II обычно изучают различные конечные точки (например, время до наступления оцениваемого эффекта, изменение размера опухоли и др.). Кроме того, при проведении данных исследований возможно выявление и изучение биомаркеров конкретного заболевания [30].
В целом, при проведении клинических исследований на данном этапе могут быть использованы различные дизайны исследований, в том числе дизайн с рандомизированными параллельными группами; возможно рандомизированное исследование, предусматривающее критерии преждевременного прекращения лечения; одно- или двухступенчатое исследование и др. Во всех случаях программой клинических исследований должны быть предусмотрены четкие критерии оценки результатов и правила принятия определенных решений.
Следует учитывать, что при лечении тяжелых хронических заболеваний, например, онкологических, системных воспалительных заболеваний и др., используется комбинированная терапия. При планировании клинических исследований с участием пациентов, получающих комбинированную терапию, необходимо использовать более гибкий дизайн и новые методы моделирования дизайна клинических исследований.
Оценивая безопасность применения препарата, необходимо учитывать, что, как и низкомолекулярные препараты, полученные путем химического синтеза, биотехнологические лекарственные препараты могут прямо или опосредованно влиять на электрическую активность сердца. Для оценки кардиотоксического потенциала препарата проводят изучение показателей электрокардиограммы, при этом особое внимание должно быть уделено углубленному клиническому исследованию интервала QT и ключевым компонентам интервала QT/QTС (TQT).
Подтверждающие исследования. Фаза III
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
