Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 1
Опыт регистрации биоподобных препаратов моноклональных антител. Сообщение 1. Оценка качества
Ж.И. Авдеева, А.А. Солдатов, Н.А. Алпатова, Ю.В. Олефир, В.А. Меркулов, В.П. Бондарев, В.Д. Мосягин
В обзоре обобщена информация об опыте регистрации первых биоаналогичных (биоподобных) препаратов («biosimilars») инфликсимаба – моноклональных антител, специфичных к фактору некроза опухолей альфа (Remsima® Inflectra®), которые получили одобрение Комитета Европейского Медицинского Агентства (CHMP) в июне 2013 г. Приведены общие принципы проведения сравнительных исследований на этапе оценки качества с целью доказательства подобия/сходства с оригинальным (референтным) препаратом Remicade®/Ремикейд, ранее утвержденным и используемым для лечения пациентов, страдающих заболеваниями аутоиммунной природы, в странах Европейского Союза и других странах мира. Приведены сведения об используемых методах, результатах и их интерпретации при проведении сравнительных исследований по оценке физико-химических характеристик и биологической специфической активности препаратов. Установленный и валидированный процесс утверждения препаратов моноклональных антител как «biosimilars», в соответствии с рекомендациями ЕМА (2012 г), позволит использовать данный опыт при разработке, проведении исследований и регистрации других биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов моноклональных антител и препаратов на основе белков слияния («fusion proteins»). (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 1. С. 49–60)
Ключевые слова: моноклональные антитела, «biosimilars», биоаналогичные (биоподобные) препараты, физико-химическая характеристика, специфическая активность.
Окончание срока действия патентной защиты на оригинальные биотехнологические лекарственные препараты позволяет разрабатывать и внедрять в клиническую практику биологические препараты, имеющие высокое подобие/сходство с оригинальным препаратом.
Однако, учитывая сложность точного воспроизведения многоэтапного технологического процесса производства генноинженерного оригинального биологического препарата, неоригинальные биотехнологические препараты не могут быть точной копией оригинального (в отличие от «дженериков»). Поэтому нормативные требования, разработанные для проведения доклинических и клинических исследований и регистрации «дженериков» (воспроизведенных препаратов, получаемых путем химического синтеза), не могут быть применены для оценки качества, эффективности и безопасности биологических неоригинальных препаратов — биоаналогичных (биоподобных) препаратов.
Директивой Европейского Союза (ЕС) для неоригинальных биологических лекарственных препаратов введено понятие «biosimilars» (биоподобные), что терминологически четко отличает их от воспроизведенных химических лекарственных препаратов («дженериков»). ЕМА (2005–2006 гг.), ВОЗ (2009 г.) и FDA (2012–2013 гг.) разработаны и утверждены нормативные документы, устанавливающие порядок регистрации препаратов «biosimilars» и принципы доказательства их подобия, включая документы, касающиеся препаратов на основе моноклональных антител [16, 19, 20– 24, 26, 27, 41]. Кроме биосимиляров («Similar biotherapeutic products» (ВОЗ), «Similar biological medicinal products» (ЕМА), «Biosimilar products» (США), «Subsequent entry biologics» (Канада)) рассматривается группа препаратов, разработанных как биоподобные, но имеющих различия в первичной структуре или значительно отличающихся по характеру гликозилирования от оригинального (референтного) препарата («biobetter», «biosuperior», «next-generation biologics») [8, 10]. Согласно современным представлениям, такие препараты требуют тщательной оценки и решения вопроса о рассмотрении их в качестве не биоподобных, а оригинальных препаратов, требующих полного объема доклинических и клинических исследований.
Принципы доказательства подобия препаратов «biosimilars» основаны на поэтапном сравнительном исследовании, начиная с оценки физико-химических и биологических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, а также результатов последующих сравнительных доклинических и клинических исследований с оценкой эффективности и безопасности препаратов. После завершения каждого из этапов исследования проводится анализ результатов, на основании которого разрабатывается программа сравнительных исследований для следующего этапа. Высокое сходство/подобие исследуемого и оригинального (референтного) препаратов по физико-химическим и биологическим свойствам, позволяет на последующих этапах исследования (доклиническом и клиническом) снизить объем исследований. Согласно определению FDA, выявленные различия с оригинальным препаратом по показателям качества не должны оказывать негативного влияния на безопасность и эффективность препарата, т. е. установленные различия не должны иметь клинической значимости. Согласно регламентирующим документам, сравнительные исследования процессов производства биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов не требуются.
27 июня 2013 г. Комитетом ЕМА (CHMP) принято положительное решение о лицензировании двух первых биоаналогичных (биоподобных) препаратов («biosimilars»): инфликсимаба производства «Celltrion» — Remsima®/Ремсима и производства «Hospira Enterprises B.V.» — Inflectra®/Инфлектра, которые рекомендованы для клинического применения в ЕС [5, 6]. Указанные препараты — моноклональные антитела (МкАТ), специфичные к фактору некроза опухолей альфа (TNFα/ФНОα), разработаны как биоаналогичные (биоподобные) оригинальному (референтному) препарату Remicade®/Ремикейд (производство компаний «Johnson & Johnson» и «Merck»).
TNFα является мультипотентным цитокином, который продуцируется в виде мономеров и тримеров в растворимой и трансмембранной формах; синтезируется макрофагами и другими типами клеток, включая лимфоидные, эндотелиальные клетки, фибробласты, миоциты и др., проявляет широкий спектр активностей, включая регуляцию развития иммунного ответа и воспаления при инфекционных, онкологических заболеваниях и аутоиммунных процессах. Интенсивная продукция TNFα сопровождает и поддерживает воспалительный процесс при таких тяжелых хронических воспалительных аутоиммунных состояниях как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и язвенный колит. Лекарственные препараты, блокирующие TNFα, успешно применяются для лечения указанных заболеваний [2–4, 7, 12, 14].
Биологические эффекты TNFα реализуются при его связывании с соответствующими рецепторами. Идентифицируют два типа рецепторов, имеющих молекулярную массу 55 и 75 кДА – R1(p55) и R2(p77). Рецептор R1 экспрессируется на клетках большинства тканей и может быть активирован как связанным с мембраной клетки TNFα, так и растворимой тримерной формой TNFα. Рецептор R2 выявляется только на клетках иммунной системы.
Инфликсимаб представляет собой химерные МкАТ (иммуноглобулины класса IgG), которые обладают высокой степенью аффинности и связываются с растворимыми и трансмембранными формами TNFα. Активация рецепторов TNFα предотвращается за счет связывания инфликсимаба с TNFα, что обусловливает нейтрализацию проявления биологической активности TNFα. Лекарственный препарат на основе указанных МкАТ был впервые разрешен для клинического применения в ЕС в августе 1999 г. под наименованием Remicade®.
Препарат Remicade® в настоящее время одобрен для применения при следующих показаниях: ревматоидный артрит, болезнь Крона у взрослых и детей, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, псориаз.
Лекарственная форма (лиофилизат для приготовления концентрата для раствора для инфузий) препаратов Inflectra® и Remsima®, их активность (100 мг инфликсимаба во флаконе), способ применения (для внутривенного введения), терапевтические показания, режим дозирования соответствуют оригинальному препарату Remicade®.
Инфликсимаб — активное вещество разработанных биоподобных препаратов МкАТ изучено как препарат СТ-Р13 (производство компании Celltrion Inc, Республика Корея). В процессе производства активное вещество CT-P13 очищали в ходе технологических этапов, включающих несколько стадий хроматографии, инактивации вирусов, нанофильтрации, ультрафильтрации/диафильтрации и т.д. Выполнена валидация основных этапов производственного процесса. Для оценки освобождения от вирусной контаминации и удаления примесей (белки клетки хозяина (HCP), ДНК клетки продуцента, белок А и компоненты среды) была использована соответствующая модель оценки процесса очистки путем определения примесей. Процесс разработки препарата проводили в соответствии с общими требованиями для биотехнологических лекарственных препаратов и требований для лекарственных препаратов МкАТ [17, 18, 25, 28, 30–32, 34, 37].
В представленном для лицензирования досье на препарат технологические этапы производства CT-P13 подробно описаны, указаны различия в используемых буферных растворах, условиях регенерации колонок, а также сведения, касающиеся хранения промежуточных продуктов и т.д. Критические параметры процесса для каждого этапа обоснованы и установлены допустимые пределы оцениваемых показателей. Внутрипроизводственный контроль достаточен для обеспечения микробной/вирусной безопасности продукта и обеспечения получения активного вещества CT-P13 неизменно высокого качества.
Для получения разрешения на лицензирование препаратов Inflectra® и Remsima® были представлены результаты обширных поэтапных сравнительных исследований между указанными препаратами и оригинальным (референтным) препаратом Remicade®, проведенных в соответствии с международными требованиями оценки препаратов «biosimilars» (биоаналогичных/биоподобных лекарственных препаратов) [19, 21–23, 27].
Оценка качества и методы, используемые для оценки качества препаратов
На первом этапе исследований качества препаратов проведена оценка их соответствия общим требованиям Европейской Фармакопеи (ЕФ) к лекарственным препаратам МкАТ [15].
При проведении сравнительных исследований препаратов СТ-Р13 (активное вещество/субстанция и готовая лекарственная форма) и Remicade® использован широкий спектр аналитических методик для определения структур белка первичного, вторичного и более высокого порядка, посттрансляционных модификаций и изменений, связанных с микронеоднородностью молекул белка, профилем гликозилирования, наличием и составом изоформ, определена чистота и биологическая активность CT-P13. Во многих аналитических методиках использовали активное вещество/субстанцию CT-P13, которая имеет аналогичный состав вспомогательных веществ, что и готовая лекарственная форма (в жидком виде). Инфликсимаб не извлекали из субстанции, поскольку вспомогательные вещества не мешали проведению аналитических методов. Cерии препарата Remicade® были получены в ЕС.
Оценка первичной структуры и молекулярной массы:
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Начата подписка на 2016 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
