Содержание | Следующая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 2
Цитокины в патогенезе рассеянного склероза. Часть I. Цитокины врожденного иммунитета
Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева, Е.Ю. Скрипченко
В обзоре представлены публикации за последние 5–7 лет (в основном, из Pubmed), посвященные изучению цитокинов в клинике рассеянного склероза. Обсуждаются результаты сопоставления системного и локального ответа цитокинов врожденного иммунитета с клиническими проявлениями болезни. Рассматривается патогенетическое значение провоспалительных (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-15, IL-21, IL-23, IL-33, остеопонтина) и антивоспалительных (TGFβ, IL-10, IL-25, IL-27, IFNα/β) цитокинов. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 2. С. 121–132.)
Ключевые слова: обзор, рассеянный склероз, врожденный иммунитет, цитокины.
Рассеянный склероз (РС) — это прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся появлением множественных очагов воспаления и демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС). В предыдущем обзоре были представлены современные сведения о клетках, участвующих в развитии и поддержании воспалительного процесса в ЦНС при РС [3]. Это резидентные клетки ЦНС (периваскулярные макрофаги, микроглия, астроциты, олигодендроциты и нейроны) и клетки иммунной системы, проникающие из периферии в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Клетки врожденного иммунитета мозга экспрессируют Toll-рецепторы и при попадании в мозг возбудителей инфекций развивают защитный воспалительный ответ, лежащий в основе острых и хронических нейроинфекций [2]. В последние годы все более активно обсуждается роль инфекции в развитии РС, при этом наибольшее внимание в качестве кандидатов на этиопатогенетическую роль при РС привлекают вирусы группы герпеса, чаще всего вирус Эпштейна — Барр (EBV), связь которого с РС подтверждена многочисленными фактами литературы и результатами наших собственных исследований [4, 6]. Главная функция клеток врожденного и адаптивного иммунитета состоит в продукции иммунорегуляторных пептидов — цитокинов, регулирующих реакции воспаления и иммунного ответа. Поэтому изучение роли цитокинов в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний ЦНС является предметом множества исследований, направленных на поиск ключевых факторов патологического процесса и перспективных подходов к терапии. В обзоре будут рассмотрены публикации за последние 5–7 лет, посвященные экспрессии цитокинов у пациентов с РС и анализу связей между ответом отдельных цитокинов и клиническими характеристиками процесса.
Цитокины в клинике рассеянного склероза
В последние годы продолжалось изучение цитокинового статуса больных РС с расширением набора цитокинов врожденного и адаптивного иммунитета. Так, Martins T. и др. тестировали в мультиплексном анализе концентрации 13 цитокинов в сыворотке крови более чем 800 пациентов с РС по сравнению с показателями у здоровых лиц [48]. У больных РС нашли достоверно повышенные уровни IL-1β, TNFα, IL-10, IL-2, IFNγ и IL-4. Сравнив экспрессию генов большого набора цитокинов в цельной крови пациентов с наиболее распространенным рецидивирующе-ремиттирующим течением РС (РРРС) в фазе ремиссии и здоровых лиц, Christensen R. и др. обнаружили у пациентов подъем экспрессии многих цитокинов: лимфотоксинов α и β (LT-α и LT-β), IL-1β, IL-7, IL-10, IL-12A, IL-15, IL-23, IL-27 и IFNγ [24]. Позднее Hasheminia S. и др., изучив содержания IL-23, IL-10, IL-27, IL-17 и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) в плазме крови больных РС, обследованных при первой постановке диагноза, показали, что концентрации трех иммуносупрессивных цитокинов (IL-10, TGFβ и IL-27) у пациентов значительно ниже, чем у здоровых доноров [31].
В большинстве исследований делалась попытка выявить взаимосвязь между изменением системной продукции тех или иных цитокинов и клиническими параметрами болезни. К примеру, Trenova A. и др. сравнили сывороточные уровни TNFα, IL-10, IFNγ и IL-4 у женщин с РРРС в разные периоды болезни, а также концентрации этих цитокинов в зависимости от тяжести инвалидизации при оценке по шкале EDSS (expanded disability status scale). Авторы отметили значительно повышенный уровень TNFα в периоде обострения, а IL-4 — в периоде ремиссии. Однако по сравнению с контролем (здоровые женщины) концентрации TNFα в периоде ремиссии были значительно ниже, а IL-10 в периоде обострения — выше «нормы»; не были обнаружены корреляции между содержанием TNFα, IFNγ, IL-10 и оценкой неврологического статуса больных по шкале EDSS в оба периода РС [77]. Следует заметить, что нами, напротив, установлен значительный рост сывороточных уровней IL-6, IL-8 и IL-10 с усугублением тяжести неврологического дефицита по шкале EDSS в фазе обострения РРРС у детей, в ассоциации с усилением системной литической репликации двух герпесвирусов — EBV и HHV-6 [4].
Kalaur A. и др. сопоставили сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов врожденного (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-12) и адаптивного (IFNγ и IL-17) иммунитета, а также антивоспалительных цитокинов IL-10 и IL-4 с показателями прогрессии и активности болезни (с оценкой по шкале EDSS и картине магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, соответственно) в периоде ремиссии РРРС у 169 пациентов. Результаты оказались неоднозначными: уровень IL-1β не достигал значений здоровых лиц, а содержания в крови TNFα и IL-10 были выше у больных с неактивным процессом по сравнению с больными с активным. С активностью болезни коррелировал уровень IFNγ, тогда как концентрации IL-4 были более высокими при небольшом неврологическом дефиците по сравнению с умеренным или тяжелым. Авторы заключают, что даже в периоде ремиссии при РРРС формируется сложный комплекс про- и антивоспалительных цитокинов, которые во взаимодействии могут влиять на прогрессию и активность болезни [38].
Pasquali L. и др. сравнили содержание 11 цитокинов в крови пациентов с РРРС и вторично прогрессирующим типом течения РС (ВПРС) [58]. У больных РРРС концентрации провоспалительных цитокинов адаптивного иммунитета (IL-17 и IFNγ) оказались значительно выше, а TGFβ, цитокина с иммуносупрессивными свойствами — ниже, чем у больных с ВПРС.
Источником цитокинов при РС могут быть клетки врожденного и адаптивного системного иммунитета и резидентные клетки ЦНС [2, 3]. Известно, что астроциты способны секретировать большое количество цитокинов: IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, IL-10, TGFβ, IFNβ, IL-27, IFNγ, IL-17. Как мощный источник цитокинов астроциты играют главную роль в формировании характера и выраженности воспалительных реакций в ЦНС [60]. Поставив задачу выяснить клеточный источник цитокинов в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) больных РС, Christensen R. и др. определили, что среди мононуклеаров периферической крови (PBMC) пациентов c РРРС основными клетками-продуцентами провоспалительных цитокинов служат естественные киллеры (NK), Т- и В-лимфоциты, тогда как моноциты главенствуют в продукции антивоспалительного цитокина IL-10 [24]. ЦСЖ пациентов обогащена В-лимфоцитами, с которыми ассоциирована экспрессия провоспалительных цитокинов LT-α, IL-7, IL-12A, IL-15 и IFNγ. Интересную находку сделали Hedegaard C. и др., обнаружив, что главный аутоантиген при РС (основной белок миелина, MBP) вызывает продукцию TNFα и IL-10 нормальными PBMC в присутствии сыворотки больных РС или доноров. Но PBMC больных РС в добавление к TNFα и IL-10 отвечают на MBP продукцией IFNγ, IL-4 и IL-5. Авторы показали, что индукцию цитокинов облегчают присутствующие в сыворотке пациентов и здоровых лиц аутоантитела, распознающие конформационные эпитопы MBP [32]. Совсем недавно Nielsen C. и др. сообщили, что MBP индуцирует синтез цитокинов в В-клетках пациентов с РРРС и здоровых доноров [54]. Пропорции В-клеток, синтезирующих TNFα и IL-6 после стимуляции MBP, были выше у пациентов, чем у доноров, что отражает провоспалительный фенотип аутореактивных В-лимфоцитов при РРРС, подтверждая важную роль В-клеток в патогенезе РС [3].
Обобщая имеющиеся данные литературы, Das U. суммировал, что воспалительный процесс при РС обусловлен избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-6 и других) при редукции синтеза антивоспалительных цитокинов IL-10, IL-4 и TGFβ, что ведет к усиленной секреции реактивных кислородных радикалов, включая оксид азота, и повреждению нейронов. Можно допустить, что недостаточная продукция факторов репарации — липоксинов, резольвинов и протектинов — замедляет разрешение процесса, и повреждение нейронов продолжается [27].
Одновременно с расширением спектра изучаемых цитокинов в настоящее время активно развивается другое, более масштабное направление исследований, целью которого является уточнение роли отдельных цитокинов, в том числе провоспалительных и антивоспалительных цитокинов врожденного иммунитета, в патогенезе РС.
Провоспалительные цитокины
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2018 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
