Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 2
Эпителиальные клетки женского репродуктивного тракта как компонент врожденной иммунной системы
В.И. Щербаков, Т.И. Рябиченко, Г.А. Скосырева, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова
Представлены данные о возможности эпителиальных клеток женского репродуктивного тракта распознавать инфекционное начало за счет Толл-подобных рецепторов. Следствием такого распознавания патогенов является синтез и секреция многих иммуноактивных субстанций, направленных на защиту от инфекционного начала, таких как естественные антимикробные полипептиды, дефенсины, цитокины, хемокины. Широкий спектр секретируемых продуктов позволяет осуществить такие реакции, как антибактериальные, антипаразитическую, антифунгальную и антивирусную. В более широком плане эти вещества осуществляют микробицидную, антивоспалительную и иммуномодулирующую функции и поддержание тканевого гомеостаза. Основываясь на представленных данных, можно говорить, что эпителиальные клетки способны выполнять многие функции, присущие иммунным клеткам. От их поведения во многом зависит ключевой вопрос: быть или не быть воспалению. Это позволяет отнести их к важному компартменту врожденной иммунной системы и расширяет наше понимание возможности организма противостоять инфекционному началу, а также позволит создать новые технологии по профилактике и лечению воспаления. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 2. С. 133–139.)
Ключевые слова: женский репродуктивный тракт, эпителиальные клетки, врожденный иммунитет.
Врожденная иммунная система является структурным компонентом различных органов и систем человека, в том числе репродуктивной, обеспечивая быстрый ответ на инфекционное начало за счет секреции цитокинов, активации комплемента, повышения фагоцитарной активности. В женском репродуктивном тракте эта система функционирует в особых условиях, требующих постоянной балансировки на грани иммунитета и толерантности. Это связано со следующими факторами: нестерильностью нижних отделов тракта, контактом с иммуносупрессивной спермой, микроорганизмами, а при беременности — взаимодействием с антигенами полуаллогенного плода.
Ведущими этиологическими агентами воспалительных заболеваний женской половой сферы часто являются моно и микс-инфекции. Инфекция, попадающая в репродуктивную систему женщины, вызывая развитие воспаления, может привести к трубному бесплодию, эктопической беременности, преждевременным родам и т. д. Известно, что преждевременные роды встречаются в 12 % случаев от всех родов и около половины из них, если они произошли до 30 недель гестации, обусловлены воспалением [25]. Открытие роли стерильного воспаления при патологии женского репродуктивного тракта внесло коррекцию в понимание различных форм воспаления.
Репродуктивный тракт женщины покрыт многослойным плоским эпителием, который в последние годы рассматривается как компартмент врожденной иммунной системы. Эпителий женского репродуктивного тракта адаптирован для выполнения таких физиологических функций как менструация, оплодотворение, имплантация, беременность и роды, а также для элиминации патогенов окружающей среды. В этом контексте особую значимость приобретают различия в микроокружении — стерильный верхний и нестерильный нижний женский репродуктивный тракт. Граница между ними пролегает на уровне цервикальной пробки. Эндоцервикс представляет собой транзитное поле эпителия, который часто инфицируется различными видами бактерий, вирусов, грибов, в том числе Chlamidia trachomatis, которые затем распространяются на эндометрий и маточные трубы с последующим неблагоприятным исходом для репродуктивной функции [41]. Микробное окружение вызывает специфический ответ врожденной иммунной системы за счет экспрессии антимикробных пептидов (АМП), выработка которых регулируется эстрогенами и прогестероном [31].
Многослойный плоский эпителий секретирует антимикробные пептиды и другие вещества, осуществляющие следующие функции: микробицидную, антивоспалительную, тканевого гомеостаза, иммуномодулирующую.
Шейка матки является барьером для инфекционного начала, преодоление которого может вести к распространению инфекции и индукции воспаления в верхних этажах репродуктивного тракта женщины.
Работы последних лет показывают, что эпителиальные клетки матки являются во многом ключевым звеном в индукции того или иного сюжета развития событий после контакта с инфекцией. Первым защитным механизмом со стороны эпителиальных клеток является их барьерная функция, в последующем идет распознавание микроорганизмов с помощью толл-подобных рецепторов, выработка и секреция естественных антимикробных пептидов. Известно, что эпителиальные клетки матки способны как сами противостоять инфекции, так и изменять экспрессию мРНК толл-подобных рецепторов дендритных клеток эндометрия человека, т. е. изменять чувствительность классических иммунокомпетентных клеток к инфекции [29]. Более того, эпителиальные клетки матки могут изменить профиль цитокинов, секретируемых дендритными клетками, повышая секрецию IL-10, а также усиливать экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО), уменьшая пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови.
Таким образом, эпителиальные клетки матки способны индуцировать транзитную толерантность дендритных клеток, необходимую для успешной имплантации. Они также определяют стратегические пути реагирования: толерогенный, противоинфекционной защиты, индукции воспаления.
Толл-подобные рецепторы (TLR) эпителиальных клеток матки
В женском репродуктивном тракте экспрессируются все основные виды толл-подобных рецепторов TLR1–TLR10 (рисунок) [8, 18]. Толл-подобные рецепторы эпителиальных клеток слизистой распознают молекулярные паттерны микробов, обеспечивая внутриклеточные сигналы через ядерный фактор каппа В (NF-kB) зависимые и независимые пути, индуцируя экспрессию хемокинов и цитокинов, которые активируют иммунный ответ организма [44].
В эпителиальных клетках влагалища синтезируются TLR-1, -3, -5, -6, но не экспрессируется TLR-4 [14, 15]. Эндоцервикальные эпителиальные клетки экспрессируют TLR-1–TLR-3 и TLR-6, но не экспрессируют TLR-4 [14]. Авторы предполагают, что, с одной стороны, это необходимо для снижения частоты воспаления в этом нестерильном сегменте генитального тракта, а с другой — может иметь важное значение в модуляции иммунологической толерантности нижнего отдела женского репродуктивного тракта [14, 15].
Эндометриальные клетки также экспрессируют TLR-1–TLR-9, что указывает на возможности распознавания и ответа этих клеток на широкий спектр патогенов, в том числе на вирусы [35, 36].
Экспрессия TLR эпителиальными клетками репродуктивного тракта зависит от фазы менструального цикла. Так, экспрессия мРНК TLR-2–TLR-4 и TLR- 9 выше во время менструации, тогда как пик экспрессии TLR-2, -6, -9 и -10 наблюдается в секреторную фазу. Экспрессия TLR-2 и -4 в различных отделах репродуктивного тракта неодинакова: более интенсивна в фаллопиевых трубах и эндометрии по сравнению с шейкой матки [4, 31]. Эпителиальные клетки эндометрия шейки матки и фаллопиевых труб способны отвечать на лиганд TLR-3 поли(I:C), повышая продукцию цитокинов в виде секреции интерлейкина 8 [5, 28]. Эффект дозозависим. Авторы отмечают, что ответ цервикального эпителия, обусловленный TLR-9, требует эндосомальной ацидификации. Выявлено значимое снижение продукции IL-8 этими клетками в присутствии хлорокина — ингибитора эндосомальной ацидификации. Мукозальная поверхность генитального тракта является первой линией защиты против сексуально передаваемых патогенов. Присутствие функционально активных TLR-3 и -9 в эпителии слизистой внутренней поверхности матки указывает на то, что эпителиальные клетки способны отвечать на внутриклеточные патогены.
В качестве примера реализации того или иного сюжета — воспаления или толерантности — можно привести данные, которые показали, что полиморфизм TLR-3 может обеспечивать естественную резистентность к вирусу герпеса 2-го типа [39]. Наличие вируса в организме человека приводит к различной реакции организма: вирусоносительству, рецидивирующей инфекции, тяжелому повреждению тканей. При выяснении механизмов перечисленных состояний было обнаружено, что они обусловлены биологическим разнообразием TLR-3, за которым стоит реальный механизм — полиморфизм гена.
Во время беременности TLR-2 и -4 присутствуют в клетках трофобласта, обеспечивая различный ответ на соответствующие лиганды [3]. Показано, что стимуляция TLR-2 ведет к апоптозу трофобласта, в то время как стимуляция TLR-4 ведет к усилению секреции цитокинов [24]. Важность TLR-3 эпителиальных клеток эндометрия показана не только в распознавании вируса, но и при имплантации [27]. По данным этих авторов, распознавание вируса через TLR-3 способно ингибировать экспрессию интегрина β3, тормозя тем самым прикрепление клеток трофобласта к эпителиальным клеткам эндометрия, что знаменует начало имплантации. Авторы делают вывод, что это нарушение может быть основой инфертильности женщин, эпителиальные клетки эндометрия которых инфицированы вирусом. Результаты исследований могут быть основой для разработки новых методов диагностики и лечения вирус-индуцированного бесплодия.
В ответ на распознавание TLR эпителиальных клеток инфекционного начала вырабатываются и секретируются естественные антимикробные пептиды (ЕАП), которые разрушают мембраны микробных патогенов. Это новый аспект участия эпителиальных клеток в защите организма от инфекции, позволяющий предполагать, что специализированные иммунные клетки являются вторым звеном в эшелонированной системе защиты организма от инфекций.
Противоинфекционная защита в виде секреции β-дефенсина эпителиальными клетками матки может быть запущена как путем непосредственного распознавания инфекционного начала через TLR эпителиальных клеток, так и опосредованно, через первичную активацию макрофагов матки ЛПС и последующую продукцию интерлейкина 1β, который стимулирует наработку β2-дефенсина в эпителиальных клетках [3, 22]. Механизмы, которые обеспечивают баланс между иммунитетом и толерантностью на уровне эндометрия, до конца не поняты. Показано динамическое взаимодействие эпителиальных клеток матки и иммунных клеток, включая дендритные клетки [29]. В условиях in vitro доказано, что кондиционированная среда эндометриальных эпителиальных клеток снижает экспрессию TLR-3, -4, -5, но в то же время повышает экспрессию TLR-2 в дендритных клетках. Авторы делают вывод, что растворимые медиаторы эндометриальных эпителиальных клеток влияют на способность дендритных клеток эндометрия распознавать чужеродные вещества, продуцируемые патогенными микроорганизмами, и отвечать на них. Показано также, что кондиционированная среда эпителиальных клеток эндометрия способна изменять профиль цитокинов, секретируемых дендритными клетками, усиливая секрецию IL–10 и индоламин-2,3-диоксигеназы — цитокина и энзима, отвечающих за толерогенные способности дендритных клеток. Транзитная иммунная толерантность эндометрия небеременных женщин обеспечивает успешную имплантацию, важную роль в которой играют секретируемые вещества эпителиальных клеток. Становится понятным, что деликатный баланс между защитой от патогенов и толерантностью генитального тракта к антигенам спермы и полуаллогенного плода обеспечивается функциональной пластичностью не только иммунных, но и эпителиальных клеток [29].
Естественные антимикробные пептиды
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2018 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
