Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
Журнал 'Цитокины и воспаление', 2016, № 2
Особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа при гельминтозах
С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский, Н.Ю. Куприянова, Е.В. Гузовская, Н.В. Семенов
В обзоре представлены данные о механизмах иммунного ответа, включающихся в организме при глистной инвазии и относящихся преимущественно к Тh2-варианту иммунитета. Описаны функции эозинофилов как главных эффекторных клеток при гельминтозах. Показаны эффекты цитокинов, имеющих значение в противопаразитарной защите. (Цитокины и воспаление. 2016. Т. 15. № 2. С. 148–153.).
Ключевые слова: цитокины, гельминтозы, Т-хелперы, эозинофилы.
Исследования показывают, что в развитии патологического процесса при гельминтозах большую роль играют аллергические реакции немедленного и замедленного типов, обусловленные выделением ряда веществ паразитами. Сенсибилизация организма зависит от стадии развития гельминта, массивности заражения, локализации очага инвазии [21, 26]. Острая фаза инвазии длится 2–4 недели и определяется аллергической реакцией на мигрирующие личинки паразитов с однотипностью изменений, не зависящих от вида, локализации или путей миграции возбудителя по организму. Ферменты, выделяемые личинками (гиалуронидаза, протеазы), оказывают прямое повреждающее действие, активируя систему комплемента и выделение простагландинов (PG) клетками, окружающими гельминт, что сопровождается возникновением воспалительных реакций, облегчающих паразиту проникновение в ткани и обеспечивающих условия для его развития. Одновременно в организме хозяина начинаются процессы иммуногенеза с включением клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. Далее развивается латентная фаза, которая определяется постепенным созреванием юного гельминта в ткани или органе, развитием распространенных пролиферативных реакций в стенках сосудов и органах с образованием гранулем и инфильтратов. Хроническая фаза гельминтозов формируется при паразитировании взрослой особи, характеризуется поражением органов с развитием системных васкулитов, эозинофильной инфильтрации, диффузно-очагового гранулематоза и сопровождающих их дистрофических изменений.
В процессе эволюции у гельминтов выработались механизмы ослабления воздействия на них иммунной системы хозяина: антигенная вариабельность экспонируемых и эффект «сбрасывания» поверхностных белков, продукция протеаз, нарушающих работу различных компонентов иммунной системы человека [9]. Паразитарные антигены несут эпитопы, индуцирующие продукцию иммуноглобулинов Е (IgE) и G4 (IgG4), пролиферацию и дифференцировку эозинофилов, продукцию клетками интерлейкинов IL-4, IL-5, IL-3, стимулирующих активность Th2-лимфоцитов [26].
Особенность иммунного ответа при гельминтозах определяется слабой специфичностью, обусловленной гетерогенностью паразитарных антигенов и использованием паразитами разнообразных стратегий выживания, основной из которых является молекулярная мимикрия, приводящая к выработке в организме антител, взаимодействующих не только с антигенами паразита, но и со сходными белками собственных клеток хозяина [6]. Таким образом, среди гельминтов широко распространен прием, когда молекулярная структура белков паразита воспроизводит структуру иммунорегуляторных белков хозяина, а отдельные особи могут даже использовать цитокины хозяина в качестве ростовых факторов. Это позволяет гельминтам выживать в организме хозяина на протяжении десятков лет [9].
Дихотомия двух форм иммунной защиты — клеточной и гуморальной — явилась результатом эволюции иммунной системы в условиях постоянной агрессии со стороны разнообразных микро- и макропаразитов и позволяет избрать более эффективную форму борьбы в зависимости от способа паразитирования возбудителя — внутри- или внеклеточного [8].
Т-хелперы (Th) занимают центральное место в запуске, регуляции, поддержании разнообразия иммунного ответа. Их образование связано со стимуляцией наивных Т-клеток, после распознавания лиганда начинающих дифференцироваться в субпопуляции зрелых Th1, Th2, Th9, Th17, каждая из которых отвечает за свой комплекс реакций, особенно полно изученный для Th1 и Th2, и, в меньшем объеме, — для Th9, Th17 [18].
Главными эффекторами при реакциях Th1-типа выступают макрофаги и NK-клетки, при реакциях Th2-типа — эозинофилы, тучные клетки, базофилы и макрофаги [24]. Th1 координируют клеточный иммунный ответ и активность макрофагов, продуцируя интерферон γ (IFNγ), IL-2, TNFα/β и ряд других [8, 18, 28]. Th2 обеспечивают регуляцию гуморального иммунитета и реакции антипаразитарной защиты и секретируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и другие [8, 16–18].
Гельминты преимущественно вызывают поляризацию иммунного ответа по Th2-типу, что сопровождается дифференцировкой В-лимфоцитов в IgE- и IgG-синтезирующие клетки, ростом, дифференцировкой, активацией эозинофилов, базофилов, тучных клеток, увеличением активности макрофагов и бокаловидных клеток [14, 27–29, 32].
По данным литературы, при тканевых паразитозах с высокой эозинофилией крови стимуляторами активности Тh2 являются растворимые метаболиты и компоненты кутикулы инвазионных личинок паразитов — инициаторов иммунного ответа хозяина [19]. При этом главная защита от гельминтов и основной киллерный эффект принадлежат в наибольшей степени микрофагам — эозинофилам, привлекаемым в очаг инвазии цитокинами тучных клеток, базофилов и Th2 [5, 24]. Кроме того, формирование эозинофилии при патологии может приводить к преобладанию Th2-иммунитета, так как именно эти клетки являются источником Th2-поляризующих цитокинов (IL-4, IL-13, IL-25) на ранних стадиях иммунного ответа, секретируют хемоаттрактанты, специфично привлекающие Th2 в зоны воспаления, и эозинофильный нейротоксин, усиливающий их антиген-специфический иммунный ответ [25].
Взаимодействие макрофагов и Th2 на первом этапе определяет местную реакцию вокруг личинки или паразита, способствуя привлечению основной массы эозинофилов к месту инвазии, куда они мигрируют при участии молекул адгезии и хемокинов [5]. Посредством адгезивных молекул происходит начальное прикрепление клеток к эндотелию и их «роллинг», а кооперация молекул адгезии эозинофилов и эндотелиоцитов обеспечивает прочную адгезию и миграцию гранулоцитов через стенку сосуда [13].
На следующем этапе происходит взаимодействие эозинофилов с поверхностью личинки или паразита. Киллерный эффект в отношении личинок паразита эозинофилы проявляют как самостоятельно, так и с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности с участием иммуноглобулинов, продуцируемых плазмацитами [5]. Эозинофилы при тканевых гельминтозах экспрессируют низко- и высокоаффинные рецепторы к IgE, фиксированным на личинке гельминта. Взаимодействие рецепторов эозинофила с антигенспецифическими IgE приводит к высвобождению эозинофильных цитотоксических факторов и метаболитов кислорода и кумуляции этих клеток на поверхности паразита [14, 24]. Также в этом механизме имеет значение реакция между адгезивными молекулами паразита и Fc-рецепторами эозинофилов с участием IgG1 или иммуноглобулина А (IgA) [5]. Эозинофилы секретируют главный основной белок, эозинофильную пероксидазу, эозинофильный катионный белок, эозинофильный нейротоксин — главные медиаторы повреждения гельминтов, а также широкий спектр цитокинов и факторов роста [27, 30]. Биологический смысл высокой концентрации цитопатогенных продуктов в гранулах эозинофилов обусловлен необходимостью их быстрого высвобождения для уничтожения крупных паразитов, которые не могут быть полностью фагоцитированы [25].
Цитотоксические факторы эозинофилов повреждают кутикулу гельминта с последующим участием в процессе макрофагов [14, 24]. Одновременно с эозинофильной инфильтрацией происходит стимуляция фибробластов вокруг области реакции, которые завершают процесс взаимодействия с паразитом [5, 14]. С помощью процесса фиброзирования происходит отграничение личинки или паразита от окружающих тканей, когда полный их лизис не может быть осуществлен клетками и цитокинами, участвующими в реакции [5].
Эозинофилы презентуют на своей мембране разнообразные рецепторные структуры, среди которых особое место занимают рецепторы к IL-5, IL-3, эотаксину [15]. При этом среди лейкоцитов только эозинофилы обладают рецепторами для IL-5, который является ключевым медиатором, модулирующим функциональную активность эозинофилов, и относится к группе провоспалительных Th2-цитокинов [25].
IL-5 избирательно стимулирует образование эозинофилов в костном мозге, активирует их дегрануляцию и секрецию цитотоксичных протеинов, усиливает ответ эозинофилов на хемокины и липидные медиаторы, активирует продукцию лейкотриена C4 (LTC4) и супероксида, фагоцитоз и гельминтотоксический эффект [19, 25]. Кроме того, эозинофилы способны к «самоактивации», продуцируя IL-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), обладающие аутокринным эффектом, и гранулярные протеины, которые, не вызывая цитотоксического эффекта, сами могут быть причиной дегрануляции эозинофилов [25].
К эффектам IL-5 также относятся стимуляция пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов в плазмациты, повышение выработки IgA, IgМ, IgG, регуляция экспрессии интегринов, приводящих к увеличению циркулирующих эозинофилов, и, посредством ингибирования апоптоза этих клеток, пролонгация времени их пребывания в кровотоке [5, 13]. У больных гельминтозами обнаруживается снижение фракции эозинофилов, подвергшихся спонтанному апоптозу, по сравнению с показателями здоровых лиц, обусловленное повышенной чувствительностью этих клеток к антиапоптозному действию цитокинов (IL-3, IL-5 и др.). В современной литературе ингибирование апоптоза эозинофилов цитокиновыми молекулами занимает одно из центральных мест, опосредующих развитие эозинофилии крови при различных заболеваниях [19].
Другим представителем Th2-цитокинов является IL-4 — мощный индуктор накопления эозинофилов in vivo. Ответ на IL-4 осуществляется при взаимодействии с TNFα, β2-интегринами и молекулами адгезии сосудов. При этом комплексное воздействие IL-4 и TNFα приводит к многократному увеличению эотаксина. Эозинофильные гранулоциты способны самостоятельно секретировать IL-4, избыточные концентрации которого вызывают усиление адгезии эозинофилов и базофилов к эндотелию сосудов, привлекая в очаг воспаления дополнительные порции этих клеток [19, 20].
IL-4 является сильным ростовым фактором для В-лимфоцитов, усиливает выработку IgG, поддерживает пролиферацию тучных клеток и служит антагонистом некоторых цитокинов. Так, IL-4 может подавлять секрецию макрофагами IL-1, IL-6, TNFα, повышать экспрессию антигенов HLA классов I и II, усиливать пролиферацию NK-клеток, Т-лимфоцитов и активированных зрелых Т-клеток с увеличением их противоопухолевого действия [2]. Кроме того, IL-4 стимулирует дифференцировку наивных Т-клеток в Th2 [16].
Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!
Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья
|
Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!
Начата подписка на 2018 год!
Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.
|
![[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'](/images/Logo.gif){kind=logo}
